Alkoholische Lebererkrankung: Dosis und Schwelle – neue Gedanken zu einem alten Thema | Gut

Es besteht kein Zweifel, dass übermäßiger Alkoholkonsum bei bestimmten Personen zu Lebererkrankungen führt – von der einfachen Fettleber bis zur Zirrhose. Offene Fragen betreffen die Beziehung zwischen Dosis und Krankheitsrisiko, einschließlich der Existenz einer „Dosisschwelle“, des Einflusses des Geschlechts und des genauen Anteils der starken Trinker, die eine signifikante Lebererkrankung entwickeln werden. Die meisten relevanten Daten stammten bis vor kurzem aus retrospektiven Studien, die den Alkoholkonsum bei hospitalisierten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose beurteilten. Es liegt auf der Hand, dass diese Studien an hochgradig ausgewählten Patienten vielen verwirrenden Einflüssen unterliegen1 und auch keine Informationen über das Risiko einer Lebererkrankung in der nach Trinkerkategorien stratifizierten Bevölkerung liefern können. Von den beiden wichtigsten prospektiven Studien, die durchgeführt wurden, beschränkte sich eine auf Männer und zeigte keine Dosis-Wirkungs-Beziehung2 und die andere zeigte keinen Schwelleneffekt oder Geschlechtsunterschied in der Krankheitsanfälligkeit.3 Diese kontroversen Fragen wurden nun von zwei neueren Studien aufgegriffen, die unterschiedliche, aber komplementäre methodische Ansätze verwendeten, eine von Becker und Kollegen4 und eine andere von Bellentani und der Dionysos Study Group, über die in dieser Ausgabe berichtet wird (siehe Seite 845).

Becker et al. führten eine Längsschnittstudie über den Zusammenhang zwischen selbstberichteter Alkoholaufnahme und dem Risiko zukünftiger Lebererkrankungen in einer großen bevölkerungsbasierten prospektiven Kohorte von 13 285 Probanden durch, die in die Copenhagen City Heart Study aufgenommen wurden. Zwölf Jahre nach der Aufnahme in die Studie wurde das Auftreten von Lebererkrankungen anhand von Totenscheinen und Krankenhausentlassungsberichten ermittelt. Sie beobachteten einen steilen, dosisabhängigen Anstieg des relativen Risikos einer alkoholbedingten Lebererkrankung oberhalb eines „Schwellenwertes“ von 7-13 Getränken pro Woche bei Frauen und 14-27 Getränken pro Woche bei Männern. Bei Frauen war das relative Risiko für jede beliebige Menge an Alkoholkonsum deutlich höher als bei Männern. Wichtig ist, dass von den Personen, die mehr als 70 Getränke pro Woche konsumierten, nur 7 % zirrhotisch waren und nur 19 % überhaupt Anzeichen einer alkoholbedingten Lebererkrankung aufwiesen. Die Hauptstärke dieser prospektiven Längsschnittstudie ist, dass sie den aktuellen Alkoholkonsum mit dem zukünftigen Krankheitsrisiko in Verbindung gebracht hat. Ihr Hauptmangel betrifft die Methode der Krankheitsermittlung, die die Inzidenz voraussichtlich deutlich unterschätzt, da sich die Daten auf Todesfälle und stationäre Krankenhausereignisse beschränken.

Bellentani et al. haben im Rahmen der beeindruckenden Dionysos-Studie, einer Querschnittsstudie, die die Prävalenz chronischer Lebererkrankungen in der gesamten erwachsenen Bevölkerung von zwei Städten in Norditalien ermittelt hat, einen anderen Ansatz verwendet.5 Bei allen Personen wurde eine vollständige Anamnese und Untersuchung durchgeführt und es wurden begrenzte „Leber“-Funktionstests durchgeführt (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase, mittleres korpuskulares Volumen, Thrombozytenzahl). Patienten mit irgendwelchen klinischen Anzeichen einer Lebererkrankung oder einem abnormalen Bluttest unterzogen sich einem Leber-Ultraschall, und diejenigen mit zwei von: Stigmata einer chronischen Lebererkrankung, einer niedrigen Thrombozytenzahl oder einem abnormalen Ultraschall, unterzogen sich einer Leberbiopsie. Alle Probanden füllten einen detaillierten Fragebogen zum Alkoholkonsum aus, der von einem medizinischen Mitarbeiter durchgeführt wurde. Personen mit Anti-Hepatitis-C-Virus oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen wurden ausgeschlossen. Bellentani et al. berichten über einen Risikoschwellenwert für sowohl nicht-zirrhotische als auch zirrhotische Lebererkrankungen von 21 Getränken pro Woche bei Männern und Frauen mit einem stufenweisen Anstieg des Risikos mit zunehmendem Konsum. Der Schwellenwert für die Lebenszeitaufnahme für eine Erkrankung lag bei 100 kg. Das Erkrankungsrisiko war bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern, aber nur im Dosisbereich 3-8 Getränke/Tag. Nur 4 % der Personen, die täglich mehr als 6 Getränke konsumierten, hatten eine Leberzirrhose und nur 10 % hatten überhaupt Anzeichen einer Lebererkrankung. Die Hauptstärke dieser Studie liegt in der akribischen Erfassung der Krankheit, die eine genaue Schätzung des Anteils der Patienten mit Lebererkrankungen innerhalb der definierten Trinkkategorien ermöglicht. Ihre größten Schwächen sind erstens, dass bei der Bestimmung des kumulativen Alkoholkonsums davon ausgegangen wird, dass der aktuelle tägliche Konsum dem lebenslangen täglichen Konsum entspricht, anstatt den alternativen Ansatz der Bestimmung der vollständigen lebenslangen Trinkhistorie zu wählen, wie von Skinner und Sheu vorgeschlagen,6 und zweitens, dass es sich um eine Querschnittsstudie und nicht um eine Längsschnittstudie handelt.

Trotz der Probleme, die mit der Bestimmung des vergangenen (oder zukünftigen) Alkoholkonsums aus einzelnen Interviews verbunden sind, liefern diese beiden Studien bei weitem die besten Beweise, die sowohl einen Schwelleneffekt als auch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Alkoholkonsum und dem Risiko einer Lebererkrankung unterstützen. Außerdem zeigen sie deutlich, dass in Abwesenheit von anderen etablierten Kofaktoren, wie Hepatitisviren, nur eine Minderheit (etwa 5 %) der starken Trinker eine Zirrhose entwickelt. Vermutlich werden Bellentani et al. auch die Gelegenheit haben, weiteres Licht auf die berichtete Synergie zwischen Alkohol und Hepatitisviren bei der Bestimmung der Schwere der Lebererkrankung zu werfen. Diese jüngsten Beobachtungen müssen im Lichte der aktuellen Hypothesen über die Mechanismen der alkoholischen Lebererkrankung betrachtet werden, die sich weitgehend auf die Auswirkungen des Ethanol-Stoffwechsels beziehen, der sowohl Acetaldehyd als auch freie Radikale erzeugt. Sowohl Acetaldehyd als auch kohlenstoffzentrierte freie Radikale binden kovalent an Proteine und bilden Addukte, die eine Immunantwort auslösen und die Proteinfunktion verändern können.7 Von Sauerstoff abgeleitete freie Radikale induzieren auch oxidativen Stress, der Hepatozyten direkt schädigen kann, indem er die Peroxidation von Membranlipiden auslöst, und indirekt, indem er die Transkription von pro-inflammatorischen Zytokinen einschließlich Tumornekrosefaktor α (TNF-α) und Interleukin (IL) 8 stimuliert.8 TNF-α kann auch als Reaktion auf Endotoxämie freigesetzt werden, die bei Alkoholikern häufig auftritt. Man könnte erwarten, dass alle diese postulierten Mechanismen mit zunehmender Alkoholdosis an Intensität zunehmen würden. Der Schwelleneffekt spiegelt vermutlich wider, dass unterhalb einer bestimmten Aufnahmemenge die körpereigenen Abwehrkräfte mit dem Insult fertig werden können; insbesondere zelluläre Antioxidantien wie Glutathion und Superoxiddismutase, entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 und andere Faktoren, die für die Begrenzung des Ausmaßes der Immunantwort verantwortlich sind. Oberhalb dieser Schwelle begünstigt bei bestimmten Personen das Gleichgewicht zwischen Krankheitsmechanismen und diesen Abwehrsystemen die Entstehung von Gewebeschäden. Mögliche Erklärungen für die individuelle Anfälligkeit sind genetische Faktoren, die den Ethanol-Stoffwechsel9 oder die Zytokinsekretion10 beeinflussen, und/oder andere Umweltfaktoren, einschließlich der Ernährung. Die Erklärung für die erhöhte Krankheitsanfälligkeit von Frauen, die durch diese beiden Studien gestützt wird, bleibt unklar, könnte aber einfach eine Untererfassung durch Frauen widerspiegeln.

Die verbleibende und völlig neue Beobachtung der Dionysos-Studie ist, dass das Krankheitsrisiko durch das Muster und die Art des konsumierten Getränks bestimmt wird. Personen, die Alkohol mit und ohne Essen konsumierten und solche, die mehr als eine Art von Getränk tranken, hatten ein viel höheres Krankheitsrisiko als Personen, die nur eine Art von Getränk zu den Mahlzeiten tranken. Die Erklärung könnte in der Auswirkung der Nahrung auf die Ethanolabsorption liegen, die zu einem langsameren Anstieg und einer niedrigeren Spitzenblutalkoholkonzentration führt, kann aber auch auf andere, noch unbekannte Störfaktoren zurückzuführen sein, die das Krankheitsrisiko beeinflussen und sich bei Trinkern mit bestimmten Trinkmustern unterscheiden. Für Patienten und ihre Ärzte scheint die Botschaft zu lauten: Trinken Sie innerhalb vernünftiger Grenzen und bleiben Sie bei Ihrem Lieblingsgetränk, das zu oder um die Mahlzeiten herum konsumiert wird.