Atorvastatin Anwendungen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen

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• Wofür wird Atorvastatin verwendet?
• Wie wirkt Atorvastatin?
• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Atorvastatin
• Medikamente, die in Wechselwirkung mit Atorvastatin wirken
• Grapefruitsaft und Atorvastatin
• Medikamente, die in Wechselwirkung mit Atorvastatin wirken
• Prapefruitsaft und Atorvastatin
• Häufige Nebenwirkungen von Atorvastatin

Atorvastatin, ein Statin-Medikament, das zur Senkung des Cholesterinspiegels verschrieben wird. Bildnachweis: riccar/

Wofür wird Atorvastatin verwendet?

Atorvastatin gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die „Statine“ genannt werden. Diese sind kompetitive Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-Reduktase (HMG-CoA) – ein Enzym, das an der Produktion von Cholesterin beteiligt ist.

Atorvastatin wird zur Senkung des Gesamtcholesterinspiegels im Blut, des Low-Density-Lipoproteins (LD, Apoprotein (Apo)-B) und der Triglyceride eingesetzt. LDL wird auch als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet und Apo B ist ein Marker für das kardiovaskuläre Risiko.

Atorvastatin erhöht auch den Spiegel des HDL-Cholesterins (gutes Cholesterin) und hilft, kardiovaskuläre Erkrankungen zu verhindern. Es ist auch für Dysbetalipoproteinämie zugelassen – eine seltene Erbkrankheit, die mit erhöhten Cholesterin- und Triglyceridwerten einhergeht.

Normaler Blutfluss. Anhäufung von Cholesterin in den Blutgefäßen. Atherosklerotische Plaque. Beispiel des 3d-Vektors – example credit: Studiovin/

Wie wirkt Atorvastatin?

HMG-CoA-Reduktase ist ein wichtiges Enzym, das an der Produktion von Cholesterin beteiligt ist. Das Enzym wandelt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat um, eine Vorstufe von Cholesterin in der Leber.

Atorvastatin hemmt die HMG-CoA-Reduktase bei dieser Umwandlung und unterbricht so die Cholesterinsynthese im Körper. Es erhöht auch die Anzahl der LDL-Rezeptoren in der Zelle, was zu einer erhöhten LDL-Aufnahme in die Zellen und zu niedrigeren LDL-Plasmaspiegeln führt. Atorvastatin hat eine komplementäre Form zur aktiven Stelle der HMG-CoA-Reduktase und bildet auch spezifische Wasserstoffbrückenbindungen innerhalb der aktiven Stelle.

HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin in Arterie. Bildnachweis: Ching

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Atorvastatin

Alle Medikamente, die zur Wirkstoffklasse der Statine gehören, haben einen gemeinsamen Wirkmechanismus; sie unterscheiden sich jedoch in Bezug auf ihre Struktur, ihr pharmakokinetisches Profil und ihre Wirksamkeit. Die chemische Struktur des Wirkstoffs entscheidet über seine Wasserlöslichkeit, die letztlich die pharmakokinetischen Eigenschaften – Pufferung, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung – beeinflusst.

Pharmakokinetik

Pufferung: Atorvastatin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die Spitzenplasmakonzentrationen treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf und der Pufferanteil steigt mit zunehmender Dosis. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin hängen auch von der zu behandelnden Population ab. Höhere Konzentrationen des Medikaments werden bei älteren Erwachsenen (65 Jahre oder älter), Frauen und Patienten mit chronischer alkoholischer Lebererkrankung gefunden.

Atorvastatin wird in der Magen-Darm-Schleimhaut und der Leber verstoffwechselt, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Dieses Phänomen wird als First-Pass-Metabolismus bezeichnet.

Nahrungsmittel verringern die Pufferungsrate des Medikaments; sie stören jedoch das Pufferungsfragment des Medikaments nicht sehr. Es wird nicht erwartet, dass Änderungen in der Pufferungsrate von Atorvastatin einen größeren klinischen Effekt haben; daher kann Atorvastatin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung:

Atorvastatin hat ein Verteilungsvolumen von ca. 381 Litern und der Wirkstoff ist zu =98 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus: Atorvastatinsäure wird im Darm und in der Leber durch chemische Reaktionen wie Oxidation, Lactonisierung und Glucuronidierung weitgehend zu seinen aktiven Derivaten metabolisiert. Diese aktiven Derivate machen fast 70 % der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität aus.

Ausscheidung: Atorvastatin und seine Metaboliten werden durch die biliäre Sekretion ausgeschieden. Weniger als 2 % der Droge werden im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit eines Arzneimittels ist definiert als die Zeit, die benötigt wird, um die Konzentration des Arzneimittels im Körper zu halbieren. Die Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beträgt etwa 14 Stunden, aber die Halbwertszeit der hemmenden Aktivität für die HMG-CoA-Reduktase beträgt aufgrund des Beitrags der aktiven Metaboliten von Atorvastatin 20 bis 30 Stunden.

Pharmakodynamik

Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten sind alle pharmakologisch aktiv. Die Leber ist das Hauptzielorgan der Wirkung, da sie der Hauptort der Cholesterinsynthese und der LDL-Toleranz ist. Das Ausmaß der LDL-Senkung hängt von der Medikamentendosis und nicht von der Plasmakonzentration des Medikaments ab. Daher sollte sich das individuelle Dosierungsschema nach dem therapeutischen Ansprechen richten.

Medikamente, die mit Atorvastatin interagieren

Nachfolgend sind einige wichtige Medikamenten-Wechselwirkungen von Atorvastatin aufgeführt:

Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4)-Hemmer

Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP 3A4 hemmen, zu erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin im Blut führen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Atorvastatin mit Clarithromycin, Proteasehemmern und Itraconazol, d.h. Arzneimitteln, die eine starke CYP 3A4 hemmende Wirkung besitzen.

Cytochrom-P450-3A4-Induktoren

Efavirenz und Rifampin sind Arzneimittel mit Cytochrom-P450-3A4-induzierender Aktivität; daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln zu einem erhöhten Metabolismus von Atorvastatin und einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen.

Organic anion transporting polypeptide (OATP1B1) 1B1 Transporter

OATP1B1 ist ein Absorptionstransporter, der für die hepatische Absorption von Medikamenten aus dem Blut verantwortlich ist.

Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Medikamente wie Cyclosporin sind Inhibitoren von OATP1B1 und verursachen eine Hemmung der hepatischen Absorption von Atorvastatin. Dies führt letztlich zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Atorvastatin, was zu höheren Spiegeln des Wirkstoffs im Körper führt. Dies wiederum führt zu einem erhöhten Risiko für muskelbezogene Toxizität von Atorvastatin, die als Myopathien bekannt sind. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Cyclosporin strikt vermieden werden.

Gemfibrozil

Gemfibrozil ist ein lipidmodifizierender Wirkstoff, der zur Klasse der Fibrate gehört. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Gemfibrozil führt zu einem verminderten Metabolismus von Atorvastatin. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von Atorvastatin und einem höheren Risiko für Myopathien.

Niacin

Die Anwendung von Atorvastatin mit hohen Dosen von Niacin erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse – ein ernster Zustand, der durch den Abbau von Skelettmuskelgewebe gekennzeichnet ist.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Digoxin führt zu einer erhöhten Konzentration von Digoxin im Blut. Obwohl der genaue Mechanismus, der für diesen Effekt verantwortlich ist, nicht bekannt ist, fand eine Studie von Boyd RA und anderen, dass Atorvastatin die Sekretion von Digoxin in das Darmlumen hemmt. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten regelmäßig überwacht werden, wenn eine Atorvastatin-Therapie eingeleitet wird.

Colchizin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Colchicin kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Atorvastatin führen, was das Auftreten von Myotoxizität wie Rhabdomyolyse begünstigt. Atorvastatin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und Colchicin ist ein P-Glykoprotein-Inhibitor; die Kombination der beiden verändert die Pharmakokinetik des Medikaments, indem sie die Bioverfügbarkeit und Organabsorption von Atorvastatin erhöht.

Orale Kontrazeptiva

Atorvastatin kann die Blutkonzentrationen von oralen Kontrazeptiva wie Norethindron und Ethinylestradiol erhöhen.

Grapefruitsaft und Atorvastatin

Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen, was wiederum das Potenzial für unerwünschte Wirkungen erhöht. Dies geschieht, weil Grapefruit Furocumarine enthält, die CYP 3A4 hemmen – das Enzym, das für den Metabolismus von Atorvastatin verantwortlich ist. Der Effekt ist ausgeprägt, wenn mehr als 1,2 Liter Saft pro Tag getrunken werden.

Gebräuchliche Nebenwirkungen von Atorvastatin

Myopathien

Myopathien wurden bei Patienten, die Atorvastatin einnahmen, häufig berichtet. Myopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die die Skelettmuskulatur betreffen und durch Muskelschmerzen, Muskelzärtlichkeit oder Muskelschwäche gekennzeichnet sind. Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte sind ein markantes Zeichen für Myopathien.

Bei schweren Fällen von Myopathie kann eine Rhabdomyolyse, ein lebensbedrohliches Syndrom, auftreten. Rhabdomyolyse ist ein komplexer Zustand, der durch den Abbau von Skelettmuskelfasern und das Austreten dieser Proteine in den Blutkreislauf verursacht wird, was unter anderem die normale Nierenfunktion stören kann.

Ein häufiger prädisponierender Faktor für die Entwicklung von Myopathie und Rhabdomyolyse ist die Kombination von Atorvastatin mit Medikamenten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen. Fortgeschrittenes Alter (> 65), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenerkrankungen sind einige weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Myopathien.

Hilfreiche Strategien zur Behandlung von Myopathien sind Dosisreduktion, vorübergehende Beendigung der Therapie oder Umstellung auf ein anderes Statin.

Leberenzymveränderungen

Atorvastatin kann auch Veränderungen der Leberenzyme verursachen. Vor Beginn der Therapie sollten Leberenzymtests durchgeführt werden; die Enzymwerte sollten auch während des Therapieverlaufs regelmäßig kontrolliert werden. Wenn die Serum-Aminotransferasen mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollte die Dosis von Atorvastatin reduziert oder das Medikament abgesetzt werden. Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin, Gelbfärbung der Haut und Bauchschmerzen sind einige häufige Symptome einer Lebererkrankung

Gelenkschmerzen, Gliederschmerzen, Verdauungsprobleme, Erkältung, Schlaflosigkeit und Harnwegsinfektionen sind einige weitere häufige unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet werden, die Atorvastatin einnehmen.

Aufgrund seiner Neigung, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verursachen, ist Atorvastatin kontraindiziert bei Personen mit aktiver Lebererkrankung, Überempfindlichkeit gegen Atorvastatin oder einen seiner Bestandteile sowie bei schwangeren und stillenden Frauen.

Quellen

• S. Young G. et al (2012). Senkung des Plasmacholesterins durch Erhöhung der LDL-Rezeptoren – neu betrachtet. New England Journal of remedy. doi: 10.1056/NEJMe1202168
• Harvard Health Publishing. Grapefruitsaft und Statine. https://www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins
• Wiggins B.S. et al, (2016) recommendations for the administration of clinically important reciprocal drug-drug actions with Statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: A scientific statement from the American heart association. Zirkulation. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456
• McIver L.A. et al. (2019). Atorvastatin. Treasure Island (FL): StatPearls publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
• Tufan A., et al. (2006) Rhabdomyolyse bei einem mit Colchicin und Atorvastatin behandelten Patienten. Annalen der Pharmakotherapie. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

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