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Dieser Artikel ist Teil der fortlaufenden Berichterstattung der Harvard Medical School über Medizin, biomedizinische Forschung, medizinische Ausbildung und Politik im Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Pandemie und der Krankheit COVID-19.

Der vorübergehende Verlust des Geruchsinns, oder Anosmie, ist das wichtigste neurologische Symptom und einer der frühesten und am häufigsten berichteten Indikatoren für COVID-19. Studien deuten darauf hin, dass es die Krankheit besser vorhersagt als andere bekannte Symptome wie Fieber und Husten, aber die zugrundeliegenden Mechanismen für den Geruchsverlust bei Patienten mit COVID-19 waren bisher unklar.

Jetzt hat ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Neurowissenschaftlern der Harvard Medical School die Riechzelltypen in der oberen Nasenhöhle identifiziert, die am anfälligsten für eine Infektion durch SARS-CoV-2 sind, das Virus, das COVID-19 verursacht.

Überraschenderweise gehören sensorische Neuronen, die den Geruchssinn erkennen und an das Gehirn weiterleiten, nicht zu den anfälligen Zelltypen.

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Wie das Forscherteam am 24. Juli in Science Advances berichtet, exprimieren olfaktorische sensorische Neuronen nicht das Gen, das für das ACE2-Rezeptorprotein kodiert, das SARS-CoV-2 benutzt, um in menschliche Zellen einzudringen. Stattdessen wird ACE2 in Zellen exprimiert, die die olfaktorischen sensorischen Neuronen metabolisch und strukturell unterstützen, sowie in bestimmten Populationen von Stammzellen und Blutgefäßzellen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Infektion von nicht-neuronalen Zelltypen für die Anosmie bei COVID-19-Patienten verantwortlich sein könnte und helfen, den Verlauf der Krankheit besser zu verstehen.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das neuartige Coronavirus den Geruchssinn der Patienten nicht durch die direkte Infektion von Neuronen verändert, sondern durch die Beeinflussung der Funktion unterstützender Zellen“, sagte der leitende Studienautor Sandeep Robert Datta, außerordentlicher Professor für Neurobiologie am Blavatnik-Institut der HMS.

Dies impliziert, dass es in den meisten Fällen unwahrscheinlich ist, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die olfaktorischen neuronalen Schaltkreise dauerhaft schädigt und zu einer anhaltenden Anosmie führt, fügte Datta hinzu, ein Zustand, der mit einer Vielzahl von psychischen und sozialen Gesundheitsproblemen, insbesondere Depressionen und Angstzuständen, verbunden ist.

„Ich denke, es ist eine gute Nachricht, denn sobald die Infektion abgeklungen ist, scheinen die olfaktorischen Neuronen nicht ersetzt oder von Grund auf neu aufgebaut werden zu müssen“, sagte er. „Aber wir brauchen mehr Daten und ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen.“

Die Mehrheit der COVID-19-Patienten leidet unter einem gewissen Grad an Anosmie, meist vorübergehend. Analysen von elektronischen Gesundheitsakten zeigen, dass COVID-19-Patienten 27-mal häufiger an Geruchsverlust leiden, aber nur etwa 2,2- bis 2,6-mal häufiger Fieber, Husten oder Atembeschwerden haben, verglichen mit Patienten ohne COVID-19.

Einige Studien haben angedeutet, dass sich die Anosmie bei COVID-19 von der Anosmie unterscheidet, die durch andere Virusinfektionen, auch durch andere Coronaviren, verursacht wird.

Zum Beispiel erlangen COVID-19-Patienten ihren Geruchssinn typischerweise im Laufe von Wochen zurück – viel schneller als die Monate, die es dauern kann, sich von einer Anosmie zu erholen, die durch eine Untergruppe von Virusinfektionen verursacht wird, von denen bekannt ist, dass sie die olfaktorischen Sinnesneuronen direkt schädigen. Darüber hinaus verursachen viele Viren einen vorübergehenden Geruchsverlust, indem sie Probleme der oberen Atemwege wie eine verstopfte Nase auslösen. Bei einigen COVID-19-Patienten tritt die Anosmie jedoch auch ohne eine nasale Obstruktion auf.

Pinpointing vulnerability

In der aktuellen Studie wollten Datta und Kollegen besser verstehen, wie der Geruchssinn bei COVID-19-Patienten verändert ist, indem sie die Zelltypen identifizierten, die am anfälligsten für eine SARS-CoV-2-Infektion sind.

Sie begannen mit der Analyse bestehender Einzelzell-Sequenzierungsdatensätze, die insgesamt die Gene katalogisierten, die von Hunderttausenden einzelner Zellen in den oberen Nasenhöhlen von Menschen, Mäusen und nichtmenschlichen Primaten exprimiert werden.

Das Team konzentrierte sich auf das Gen ACE2, das in den Zellen der menschlichen Atemwege weit verbreitet ist und für das wichtigste Rezeptorprotein kodiert, das SARS-CoV-2 anvisiert, um in menschliche Zellen einzudringen. Sie untersuchten auch ein anderes Gen, TMPRSS2, das für ein Enzym kodiert, von dem man annimmt, dass es für den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zelle wichtig ist.

Die Analysen ergaben, dass sowohl ACE2 als auch TMPRSS2 von Zellen im Riechepithel exprimiert werden – einem spezialisierten Gewebe im Dach der Nasenhöhle, das für die Geruchserkennung verantwortlich ist und olfaktorische Sinnesneuronen sowie eine Vielzahl unterstützender Zellen beherbergt.

Keines der beiden Gene wurde jedoch von olfaktorischen Sinnesneuronen exprimiert. Im Gegensatz dazu exprimierten diese Neuronen Gene, die mit der Fähigkeit anderer Coronaviren, in Zellen einzudringen, in Verbindung gebracht werden.

Die Forscher fanden heraus, dass zwei spezifische Zelltypen im Riechepithel ACE2 in ähnlichen Mengen exprimierten, wie sie in Zellen der unteren Atemwege, den häufigsten Zielen von SARS-CoV-2, beobachtet wurden, was auf eine Anfälligkeit für Infektionen hindeutet.

Dazu gehörten sustentakuläre Zellen, die sensorische Neuronen umhüllen und vermutlich strukturelle und metabolische Unterstützung bieten, sowie Basalzellen, die als Stammzellen fungieren, die das olfaktorische Epithel nach einer Schädigung regenerieren. Das Vorhandensein von Proteinen, die von beiden Genen kodiert werden, in diesen Zellen wurde durch Immunfärbung bestätigt.

In zusätzlichen Experimenten fanden die Forscher heraus, dass die Stammzellen des Riechepithels das ACE2-Protein nach einer künstlich induzierten Schädigung in höherem Maße exprimierten als die ruhenden Stammzellen. Dies könnte auf eine zusätzliche Anfälligkeit für SARS-CoV-2 hinweisen, aber es bleibt unklar, ob oder wie dies für den klinischen Verlauf der Anosmie bei Patienten mit COVID-19 von Bedeutung ist, so die Autoren.

Datta und Kollegen analysierten auch die Genexpression in fast 50.000 einzelnen Zellen im Bulbus olfactorius der Maus, der Struktur im Vorderhirn, die Signale von olfaktorischen Sinnesneuronen empfängt und für die erste Geruchsverarbeitung verantwortlich ist.

Neuronen im Bulbus olfactorius exprimierten kein ACE2. Das Gen und das zugehörige Protein waren nur in Blutgefäßzellen vorhanden, insbesondere in Perizyten, die an der Blutdruckregulation, der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke und an Entzündungsreaktionen beteiligt sind. Keine Zelltypen im Riechkolben exprimierten das TMPRSS2-Gen.

Hinweis auf Geruchsverlust

Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass COVID-19-bedingte Anosmie durch einen vorübergehenden Funktionsverlust von Stützzellen im Riechepithel entstehen kann, was indirekt Veränderungen an den olfaktorischen Sinnesneuronen verursacht, so die Autoren.

„Wir verstehen jedoch noch nicht vollständig, was diese Veränderungen sind“, sagte Datta. „Sustentakuläre Zellen wurden weitgehend ignoriert, und es sieht so aus, als müssten wir ihnen Aufmerksamkeit schenken, ähnlich wie wir die kritische Rolle, die Gliazellen im Gehirn spielen, zunehmend schätzen.“

Die Befunde bieten auch faszinierende Hinweise auf COVID-19-assoziierte neurologische Probleme. Die Beobachtungen stehen im Einklang mit der Hypothese, dass SARS-CoV-2 nicht direkt Neuronen infiziert, sondern stattdessen die Gehirnfunktion durch Beeinflussung von Gefäßzellen im Nervensystem beeinträchtigt, so die Autoren. Dies erfordert weitere Untersuchungen, um zu verifizieren, fügten sie hinzu.

Die Studienergebnisse tragen nun dazu bei, die Bemühungen zu beschleunigen, den Geruchsverlust bei Patienten mit COVID-19 besser zu verstehen, was wiederum zu Behandlungen für Anosmie und der Entwicklung verbesserter geruchsbasierter Diagnostik für die Krankheit führen könnte.

„Anosmie scheint ein kurioses Phänomen zu sein, aber es kann verheerend für den kleinen Bruchteil der Menschen sein, bei denen es persistent ist“, sagte Datta. „Es kann schwerwiegende psychologische Folgen haben und könnte ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit sein, wenn wir eine wachsende Bevölkerung mit dauerhaftem Geruchsverlust haben.“

Das Team hofft auch, dass die Daten dazu beitragen können, Fragen zum Krankheitsverlauf zu klären, etwa ob die Nase als Reservoir für SARS-CoV-2 fungiert. Solche Bemühungen erfordern Studien in Einrichtungen, die Experimente mit lebenden Coronaviren erlauben, und Analysen menschlicher Autopsiedaten, sagten die Autoren, die noch schwer zu bekommen sind. Doch der kollaborative Geist der Pandemie-Ära wissenschaftliche Forschung ruft für Optimismus.

„Wir initiierten diese Arbeit, weil mein Labor hatte ein paar Datensätze bereit zu analysieren, wenn die Pandemie getroffen, und wir veröffentlicht eine erste preprint,“ Datta sagte. „Was danach geschah, war erstaunlich: Forscher auf der ganzen Welt boten uns an, ihre Daten mit uns zu teilen und zusammenzuführen, in einer Art improvisiertem globalen Konsortium. Das war eine echte kollaborative Leistung.“

Co-Erstautoren der Studie sind David Brann, Tatsuya Tsukahara und Caleb Weinreb. Weitere Autoren sind Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb und John Ngai.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (Zuschüsse RO11DC016222 und U19 NS112953) und der Simons Collaboration on the Global Brain unterstützt. Weitere Informationen zur Finanzierung finden Sie im Volltext der Arbeit.

DOI: 10.1126/sciadv.abc1564

Bild: Getty Images