Ceftriaxon
CLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von Ceftriaxon nach einer einzelnen 30-minütigen intravenösen (IV) Infusion einer 0.5, 1 oder 2 g Dosis und der intramuskulären (IM) Verabreichung einer einzelnen 0,5 (250 mg/mL oder 350 mg/mL Konzentrationen) oder 1 g Dosis bei gesunden Probanden sind in Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1. Ceftriaxon-Plasmakonzentrationen nach Verabreichung einer Einzeldosis
| Dosis/Route | Durchschnittliche Plasmakonzentrationen (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5 Std | 1 Std | 2 Std | 4 Std | 6 Std | 8 Std. | 12 Std. | 16 Std. | 24 Std. | 0.5 g IV* | 82 | 59 | 48 | 37 | 29 | 23 | 15 | 10 | 5 |
| 0.5 g IM 250 mg/mL | 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 |
| 0.5 g IM 350 mg/mL | 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 |
| 1 g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1 g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND | ND | 2 g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 46 | 31 | 15 |
| ND = Nicht bestimmt * IV-Dosen wurden mit einer konstanten Rate über 30 Minuten infundiert |
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Ceftriaxon wurde nach IM-Verabreichung vollständig resorbiert, wobei die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 2 und 3 Stunden nachDosis. Mehrere IV- oder IM-Dosen im Bereich von 0,5 bis 2 g in 12- bis24-stündigen Abständen führten zu einer 15- bis 36-prozentigen Akkumulation von Ceftriaxon über den Werten der Einzeldosis.
Die Ceftriaxon-Konzentrationen im Urin sind in Tabelle 2 dargestellt.
TABELLE 2: Ceftriaxon-Konzentrationen im Urin nach Verabreichung einer Einzeldosis
| Dosis/Route | Durchschnittliche Konzentrationen im Urin (mcg/mL) | |||||
| 0 bis2 Std | 2 bis 4 Std | 4 bis8 Std | 8 bis12 Std | 12 bis 24 Std | 24 bis 48 Std | |
| 0.5 g IV | 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 15 |
| 0.5 g IM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 | 1 g IV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 |
| 1 g IM | 504 | 628 | 418 | 237 | ND | ND |
| 2 g IV | 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 |
| ND = Nicht bestimmt | ||||||
Drei- bisDreiunddreißig Prozent bis 67 Prozent einer Ceftriaxon-Dosis wurden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden, der Rest wurde in den Galle ausgeschieden und schließlich als mikrobiologisch inaktive Verbindungen in den Fäzes gefunden.Nach einer 1 g IV-Dosis betrugen die durchschnittlichen Ceftriaxon-Konzentrationen, die 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung bestimmt wurden, 581 mcg/ml in der Gallenblasengalle, 788 mcg/ml in der Gallenblase des Hauptgangs, 898 mcg/ml in der Gallenblase des Zystikusgangs, 78,2 mcg/g in der Gallenblasenwand und 62,1 mcg/ml im gleichzeitigen Plasma.
In einem Dosisbereich von 0,15 bis 3 g bei gesunden erwachsenen Probanden reichten die Werte der Eliminationshalbwertszeit von 5,8 bis 8,7 Stunden, des scheinbaren Verteilungsvolumens von 5,78 bis 13,5 L, der Plasmaclearance von 0,58 bis 1,45 L/Stunde und der renalen Clearance von 0,32 bis 0,73 L/Stunde. Ceftriaxon ist reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden, und die Bindung nahm von einem Wert von 95 % Bindung bei Plasmakonzentrationen von <25 mcg/mL auf einen Wert von 85 % Bindung bei 300mcg/mL Ceftriaxon passiert die Blut-Plazenta-Schranke.
Die Durchschnittswerte der maximalen Plasmakonzentration, der Eliminationshalbwertszeit, der Plasmaclearance und des Verteilungsvolumens nach einer 50mg/kg IV-Dosis und nach einer 75 mg/kg IV-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit bakterieller Meningitis sind in Tabelle 3 dargestellt. Ceftriaxon drang in die entzündeten Hirnhäute von Säuglingen und pädiatrischen Patienten ein; die Liquorkonzentrationen nach einer 50 mg/kg-IV-Dosis und nach einer 75 mg/kg-IV-Dosis sind ebenfalls in Tabelle 3 dargestellt.
TABELLE 3: Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter vonCeftriaxon bei pädiatrischen Patienten mit Meningitis
| 50 mg/kg i.v. | 75 mg/kg i.v. | |
| Maximale Plasmakonzentration (mcg/ml) | 216 | 275 |
| Elimination Halb-Lebensdauer (h) | 4.6 | 4.3 |
| Plasma-Clearance (mL/hr/kg) | 49 | 60 | Verteilungsvolumen (mL/kg) | 338 | 373 |
| CSF-Konzentration-entzündete Hirnhäute (mcg/mL) | 5.6 | 6.4 |
| Bereich (mcg/mL) | 1.3 bis18.5 | 1.3bis 44 |
| Zeit nach Dosis (Std) | 3.7 (±1.6) | 3.3 (±1.4) |
Im Vergleich zu gesunden erwachsenen Probanden war die Pharmakokinetik von Ceftriaxon bei älteren Probanden und bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur geringfügig verändert (Tabelle 4); Daher sind für diese Patienten bei Ceftriaxondosierungen bis zu 2 g pro Tag keine Dosisanpassungen erforderlich. Ceftriaxon wurde bei der Hämodialyse nicht in nennenswertem Umfang aus dem Plasma entfernt. Bei 6 von 26 Dialysepatienten war die Eliminationsrate von Ceftriaxon deutlich reduziert.
TABELLE 4: Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter von Ceftriaxon beim Menschen
| Probandengruppe | Elimination Halbwerts-Lebensdauer (h) | Plasma-Clearance (L/hr) | Verteilungsvolumen (L) |
| Gesunde Probanden | 5.8 bis 8,7 | 0,58 bis 1,45 | 5,8 bis13,5 |
| Ältere Probanden (mittleres Alter, 70,5 Jahre) Patienten mit Niereninsuffizienz | 8,9 | 0,83 | 10.7 |
| Hämodialysepatienten (0 bis 5 mL/min)* | 14,7 | 0,65 | 13,7 |
| Schwer (5 bis 15 mL/min) | 15,7 | 0.56 | 12.5 |
| Mäßig (16 bis 30 mL/min) | 11.4 | 0.72 | 11.8 |
| Mild (31 bis 60 mL/min) | 12.4 | 0,70 | 13,3 |
| Patienten mit Lebererkrankung | 8,8 | 1,1 | 13,6 |
| * Kreatinin-Clearance. | |||
Die Elimination von Ceftriaxon wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Ceftriaxon mit Probenecid nicht verändert.
Pharmakokinetik in der Mittelohrflüssigkeit
In einer Studie wurden die Gesamtkonzentrationen von Ceftriaxon (gebunden und ungebunden) in der Mittelohrflüssigkeit gemessen, die während des Einsetzens von Paukenröhrchen bei 42 pädiatrischen Patienten mit Otitis media gewonnen wurde. Die Probenahmezeiten lagen zwischen 1 und 50 Stunden nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von 50 mg/kg Ceftriaxon. Die mittleren (±SD) Ceftriaxon-Spiegel im Mittelohr erreichten nach 24 Stunden einen Spitzenwert von35 (±12) mcg/ml und blieben nach 48 Stunden bei 19 (±7) mcg/ml. Basierend auf den Ceftriaxon-Konzentrationen in der Mittelohrflüssigkeit in den Zeitintervallen von 23 bis 25 Stunden und 46 bis 50 Stunden wurde eine Halbwertszeit von 25 Stunden berechnet.Ceftriaxon ist stark an Plasmaproteine gebunden. Das Ausmaß der Bindung an Proteine in der Mittelohrflüssigkeit ist nicht bekannt.
Interaktion mit Calcium
Zwei In-vitro-Studien, eine unter Verwendung von Erwachsenenplasma und die andere mit Neugeborenenplasma aus Nabelschnurblut, wurden durchgeführt, um die Interaktion von Ceftriaxon und Calcium zu bewerten. Es wurden Ceftriaxon-Konzentrationen bis zu 1 mM (über den in vivo erreichten Konzentrationen nach Verabreichung von 2 g Ceftriaxon, infundiert über 30 Minuten) in Kombination mit Calcium-Konzentrationen bis zu 12 mM (48 mg/dL) verwendet. Die Wiederfindung von Ceftriaxon aus dem Plasma war bei Calciumkonzentrationen von 6 mM (24 mg/dL) oder höher im Plasma von Erwachsenen oder 4 mM (16 mg/dL) oder höher im Plasma von Neugeborenen reduziert. Dies könnte auf eine Ausfällung von Ceftriaxon-Kalzium zurückzuführen sein.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Ceftriaxon ist ein bakterizides Mittel, das durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese wirkt. Ceftriaxon wirkt in Gegenwart einiger Beta-Laktamasen, sowohl Penicillinasen als auch Cephalosporinasen, von gramnegativen und grampositiven Bakterien.
Mechanismus der Resistenz
Resistenz gegen Ceftriaxon entsteht in erster Linie durch Hydrolyse durch Beta-Laktamase, Veränderungen von Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) und verringerte Permeabilität.
Interaktion mit anderen antimikrobiellen Substanzen
In einer In-vitro-Studie wurden antagonistische Effekte bei der Kombination von Chloramphenicol und Ceftriaxon beobachtet.
Ceftriaxon hat sich gegen die meisten Stämme der folgenden Bakterien sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen als wirksam erwiesen
Die Anwendung von Ceftriaxon ist im Abschnitt INDIKATIONEN UND ANWENDUNG beschrieben:
Grammnegative Bakterien
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Gramm-Positive Bakterien
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptokokkus pneumoniae
Streptokokkus pyogenes
Viridans-Gruppe Streptokokken
Anaerobe Bakterien
Bacteroides fragilis
Clostridium-Spezies
Peptostreptococcus-Spezies
Die folgenden In-vitro-Daten sind vorhanden, aber ihre klinische Bedeutung ist unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Mikroorganismen weisen in vitro eine minimale Hemmkonzentration (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem empfindlichen Bruchpunkt für Ceftriaxon ist. Die Wirksamkeit von Ceftriaxon bei der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Mikroorganismen wurde jedoch nicht in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.
Gramm-negative Bakterien
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Providencia species (einschließlich Providencia rettgeri)
Salmonella species (einschließlich Salmonella typhi)
Shigella species
Gramm-Positive Bakterien
Streptococcus agalactiae
Anaerobe Bakterien
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Empfindlichkeitstestmethoden
Wenn vorhanden, sollte das klinisch-mikrobiologische Labor dem Arzt die Ergebnisse der In-vitro-Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Arzneimittel, die in den ansässigen Krankenhäusern verwendet werden, als regelmäßige Berichte zur Verfügung stellen, die das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und in der Gemeinschaft erworbenen Erregern beschreiben. Diese Berichte sollen den Arzt bei der Auswahl eines antibakteriellen Arzneimittels für die Behandlung unterstützen.
Verdünnungstechniken
Quantitative Methoden werden verwendet, um antimikrobielle minimale Hemmkonzentrationen (MICs) zu bestimmen. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die MHKs sollten mit einer standardisierten Testmethode bestimmt werden1,3. Die MHK-Werte sollten gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten Kriterien interpretiert werden.
Diffusionsverfahren
Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern ebenfalls reproduzierbare Schätzwerte für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die Zonengröße liefert einen Schätzwert für die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Die Zonengröße sollte mit einer standardisierten Testmethode2,3 bestimmt werden. Bei diesem Verfahren werden mit 30 mcg Ceftriaxon imprägnierte Papierscheiben verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Ceftriaxon zu testen. Die Interpretationskriterien für die Scheibendiffusion sind in Tabelle 5 angegeben.
Anaerobe Verfahren
Für anaerobe Bakterien kann die Empfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon als MHK mit einer standardisierten Agar-Testmethode bestimmt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten nach den in Tabelle 5 angegebenen Kriterien interpretiert werden.
Tabelle 5: Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests für Ceftriaxon.
| Pathogen | Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/ml) | Durchmesser der Diffusionszonen (mm) | ||||
| (S) Empfänglich | (I) Mittelwertig | (R) Resistent | (S) Anfällig | (I) Intermediär | (R) Resistent | |
| Enterobacteriaceae | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥23 | 20 bis 22 | ≤19 |
| Haemophilus influenzaea | ≤2 | – | – | ≥26 | – | – |
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤0.25 | – | ≥35 | – | – | |
| Neisseria meningitidisa | ≤0.12 | – | ≥34 | – | – | – |
| Streptococcus Pneumoniaeb Meningitis-Isolate | ≤0.5 | 1 | ≥2 | – | – | – |
| Streptococcus pneumoniaeb nichtMeningitis-Isolate | ≤1 | 2 | ≥4 | – | – | – |
| Streptococcus species beta-hemolytic groupa | ≤0.5 | – | ≥24 | – | – | – |
| Streptokokken der Viridiengruppe | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥27 | 25 bis 26 | ≤24 |
| Anaerobische Bakterien (Agar-Methode) | ≤16 | 32 | ≥64 | – | – | – |
| Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Ceftriaxon kann aus der Prüfung nur von Penicillin und entweder Cefoxitin oder Oxacillin abgeleitet werden. a Das derzeitige Fehlen von Daten über resistente Isolate schließt die Definition einer anderen Kategorie als „empfindlich“ aus. Wenn Isolate MHK-Ergebnisse liefern, die nicht empfindlich sind, sollten sie einem Referenzlabor für zusätzliche Tests vorgelegt werden. b Kriterien für die Interpretation der Scheibendiffusion von Ceftriaxon gegen Streptococcus pneumoniae sind nicht verfügbar, jedoch sind Isolate von Pneumokokken mit Oxacillin-Zonendurchmessern von ≥ 20 mm empfindlich (MHK≤0,06mcg/mL) gegenüber Penicillin und können als empfindlich gegenüber Ceftriaxon betrachtet werden. Streptococcuspneumoniae-Isolate sollten nicht allein aufgrund eines Oxacillin-Zonendurchmessers von ≤19 mm als Penicillin (Ceftriaxon)-resistent oder intermediär gemeldet werden. Die Ceftriaxon-MHK sollte für die Isolate mit Oxacillin-Zonendurchmessern ≤ 19 mm bestimmt werden. |
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Ein Befund „empfindlich“ zeigt an, dass das Antimikrobiotikum wahrscheinlich das Wachstum des Erregers hemmt, wenn die antimikrobielle Verbindung an der Infektionsstelle die Konzentration erreicht, die notwendig ist, um das Wachstum des Erregers zu hemmen. Ein Bericht von „Intermediär“ zeigt an, dass das Ergebnis als zweideutig betrachtet werden sollte und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich gegenüber alternativen, klinisch anwendbaren Medikamenten ist. Diese Kategorie impliziert eine mögliche klinische Anwendbarkeit an Körperstellen, an denen das Medikament physiologisch konzentriert ist, oder in Situationen, in denen eine hohe Dosierung des Medikaments verwendet werden kann. Diese Kategorie bietet auch eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren größere Diskrepanzen in der Interpretation verursachen. Ein Resistenzbericht zeigt an, dass das antimikrobielle Mittel das Wachstum des Erregers wahrscheinlich nicht hemmt, wenn die antimikrobielle Substanz die am Infektionsort üblicherweise erreichbaren Konzentrationen erreicht; es sollten andere Therapien gewählt werden.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Empfindlichkeitstestverfahren erfordern den Einsatz von Laborkontrollen zur Überwachung und Sicherstellung der Richtigkeit und Präzision der im Test verwendeten Materialien und Reagenzien sowie der Techniken der den Test durchführenden Person1,2,3,4. Standard-Ceftriaxon-Pulver sollte den folgenden Bereich von MHK-Werten liefern, der in Tabelle 6 angegeben ist. Bei der Diffusionstechnik mit der 30-mcg-Scheibe sollten die Kriterien in Tabelle 6 erreicht werden.
Tabelle 6: Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Ceftriaxon
| QC Strain | Minimale inhibitorische Konzentrationen (mcg/ml) | Durchmesser der Diffusionszonen (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03 bis 0.12 | 29 bis 35 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 22 bis 28 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1bis 8 | – |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0.06 bis 0,25 | 31 bis 39 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0,004 bis 0.015 | 39 bis 51 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | 8 bis 64 | 17 bis 23 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,03 bis 0.12 | 30 bis 35 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (Agar-Methode) | 32 bis 128 | – |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (Aaar-Methode) | 64 bis 256 | – |
| ATCC® ist ein eingetragenes Warenzeichen der American Type Culture Collection. | ||
Tierpharmakologie
In der Gallenblase von Hunden und Pavianen, die mit Ceftriaxon behandelt wurden, wurden Konkremente gefunden, die aus dem ausgefällten Calciumsalz von Ceftriaxon bestehen.
Diese erschienen als körniges Sediment bei Hunden, die 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen erhielten. Ein ähnliches Phänomen wurde bei Pavianen beobachtet, allerdings erst nach einer längeren Verabreichungsdauer (6 Monate) bei höheren Dosen (335 mg/kg/Tag oder mehr). Die Wahrscheinlichkeit dieses Auftretens beim Menschen wird als gering eingeschätzt, da Ceftriaxon beim Menschen eine größere Plasmahalbwertszeit hat, das Calciumsalz von Ceftriaxon in der menschlichen Gallenblasengalle besser löslich ist und der Calciumgehalt der menschlichen Gallenblasengalle relativ gering ist.
Klinische Studien
Klinische Studien bei pädiatrischen Patienten mit akuter bakterieller Otitis media: In zwei adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien in den USA wurde eine einzelne IM-Dosis Ceftriaxon mit einer 10-tägigen Behandlung mit einem oralen Antibiotikum bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 Monaten und 6 Jahren verglichen.Die klinischen Heilungsraten und statistischen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| Studientag | Klinische Wirksamkeit in auswertbarer Population | |||
| Ceftriaxon Einzeldosis | Vergleichsgruppe – 10 Tage orale Therapie | 95% Konfidenzintervall | Statistische Ergebnisse | Studie 1-U.S. | Amoxicillin/Clavulanat | Ceftriaxon ist am Studientag 14 und 28 niedriger als die Kontrolle. |
| 14 | 74% (220/296) | 82% (247/302) | (-14.4%, -0.5%) | |
| 28 | 58% (167/288) | 67% (200/297) | (-17.5%, -1.2%) | Studie 2-U.S.5 | TMP-SMZ | Ceftriaxon ist am Studientag 14 und 28 gleichwertig zur Kontrolle. |
| 14 | 54% (113/210) | 60% (124/206) | (-16,4%, 3,6%) | |
| 28 | 35% (73/206) | 45% (93/205) | (-19.9%, 0.0%) | |
Eine offene bakteriologische Studie mit Ceftriaxon ohne Komparator nahm 108 pädiatrische Patienten auf, von denen 79 positive Basiskulturen für einen oder mehrere der üblichen Erreger aufwiesen. Die Ergebnisse dieser Studie sind wie folgt tabellarisch dargestellt:
Woche 2 und 4 bakteriologische Eradikationsraten in der PerProtokoll-Analyse in der bakteriologischen Roche-Studie nach Erreger:
| Organismus | Studientag 13 bis 15 | Studientag 30+2 | ||
| No. Analysiert | Anzahl Erad. (%) | Anzahl Analysierte | Anzahl Erad. (%) | |
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) |
| Moraxella catarrhalis | 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) |
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard to Ninth Edition. CLSI Dokument M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500,Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-third Informational Supplement, CLSI document M100-S23. CLSI document M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard to Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard to Eight Edition. CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Comparison of Ceftriaxone and Trimethoprim- Sulfamethoxazol for Acute Otitis Media. Pädiatrie. Vol. 99, No. 1, January 1997.