Cholinerge

Cholinerge Definition

Cholinerge ist ein Begriff, der sich auf das Molekül Acetylcholin bezieht. Er wird gewöhnlich verwendet, um Neuronen, Rezeptoren oder Synapsen zu definieren, die Acetylcholin verwenden. Zum Beispiel ist ein cholinerges Neuron ein Neuron, das Acetylcholin freisetzt, und ein cholinerger Rezeptor ist ein Rezeptor, an den Acetylcholin bindet. Acetylcholin ist ein Signalmolekül im Nervensystem, das von den Nervenzellen zur Informationsübertragung genutzt wird. Es ist im peripheren Nervensystem weit verbreitet und ist unter anderem an der Kontraktion der Skelett- und glatten Muskulatur sowie an der Erweiterung der Blutgefäße beteiligt. Acetylcholin spielt eine wichtige Rolle an der neuromuskulären Nahtstelle, d.h. an der Verbindung zwischen Nervenzellen und Muskel. Darüber hinaus ist Acetylcholin auch im zentralen Nervensystem vorhanden, wo es bei kognitiven Prozessen wie Gedächtnis, Lernen und Erregung eine Rolle spielt.

Es überrascht nicht, dass seine Rolle bei zahlreichen Prozessen des peripheren und des zentralen Nervensystems das cholinerge System zu einem Ziel bei der Behandlung von Multiplem gemacht hat. Im Gegenzug wurden mehrere cholinerge Medikamente sowohl für klinische als auch für kosmetische Zwecke entwickelt. So werden einige cholinerge Medikamente zur Behandlung schwerer Muskelkrämpfe eingesetzt, andere zur Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit und wieder andere zur Reduzierung von Falten. Neben den therapeutischen und kosmetischen Effekten können cholinerge Medikamente jedoch auch eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen, darunter Lähmungen des autonomen Nervensystems.

Acetylcholin Funktion

Acetylcholin ist im peripheren und im zentralen Nervensystem vorhanden. Im peripheren Nervensystem ist Acetylcholin vor allem an der Muskelbewegung und an anderen Funktionen wie der Erweiterung von Blutgefäßen beteiligt. Im zentralen Nervensystem ist es an kognitiven Funktionen beteiligt.

Acetylcholin wirkt durch Bindung an cholinerge Rezeptoren, von denen die beiden Haupttypen muscarinisch und nikotinisch sind. Muskarinische Acetycholinrezeptoren (mAChR) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), die die Aktivität der Zelle modulieren, indem sie zelluläre Mechanismen unter Beteiligung von Second Messengern aktivieren. Es gibt fünf identifizierte Typen, die als M1 bis M5 bekannt sind. M1-, M3- und M5-Muskarinrezeptoren sind in der Regel exzitatorisch und gehören zum Gq-Typ; sie üben also ihre Funktion aus, indem sie die Phospholipase C (PLC) aktivieren, die wiederum die IP3-Signaltransduktionskaskade aktiviert, wodurch Kalzium aus intrazellulären Speichern in das Zytosol freigesetzt werden kann. M2 und M4-Rezeptoren sind in der Regel hemmend und gehören zum Gi- oder Go-Typ, d. h. sie wirken durch die Reduktion von zyklischem AMP (cAMP) in der Zelle. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR), der andere Haupttyp, sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die, wenn sie durch Acetylcholin aktiviert werden, Ionen direkt in die Zelle eintreten (z.B. Natrium) oder aus ihr austreten lassen (z.B. Kalium).

Acetylcholin im peripheren Nervensystem

Acetylcholin ist ein wichtiger Akteur an der neuromuskulären Verbindung. Die neuromuskuläre Verbindung ist der Ort, an dem eine Nervenzelle (ein Neuron) und ein Skelettmuskel (die Art von Muskel, die sich willentlich zusammenzieht) miteinander verbunden sind. Damit sich ein Muskel zusammenzieht, sendet das Gehirn elektrochemische Signale von einem Neuron zum anderen, bis ein Aktionspotential (elektrisches Signal) am motorischen Neuron erzeugt wird, das das Neuron ist, das die Muskelfaser kontaktiert. An der neuromuskulären Verbindungsstelle wird vom Motoneuron Acetylcholin in den synaptischen Spalt freigesetzt, das dann an nikotinische Acetylcholinrezeptoren auf der Muskelfaserzelle bindet. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren lassen Natrium in die Muskelzelle eindringen, woraufhin eine Reihe von intrazellulären Signalen zur Kontraktion des Muskels führt. Anomalien in der peripheren cholinergen Übertragung wurden mit motorischen Störungen wie Myasthenia gravis in Verbindung gebracht, einer Störung, die durch Müdigkeit und Muskelschwäche gekennzeichnet ist.

Acetylcholin ist auch ein weit verbreiteter Neurotransmitter im autonomen Nervensystem – einem Teil des peripheren Nervensystems, der an der Kontrolle unbewusster und unwillkürlicher Körperfunktionen beteiligt ist. Genauer gesagt wird Acetylcholin von Neuronen des zentralen Nervensystems freigesetzt, die auf Neuronen des autonomen Nervensystems projizieren, wobei letztere Acetylcholin über nikotinische Acetylcholinrezeptoren erkennen. Diese Neuronen projizieren wiederum auf Körperteile, die nicht zum Nervensystem gehören, wie z. B. den Magen-Darm-Trakt. In einigen Fällen wird Acetylcholin auch an dieser Verbindungsstelle zwischen dem peripheren Nervensystem und anderen Körperteilen freigesetzt.

Acetylcholin im zentralen Nervensystem

Im zentralen Nervensystem ist die cholinerge Aktivität unter anderem mit Erregung, Bewusstsein, Lernen, Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Belohnung verbunden. Es überrascht nicht, dass eine abnorme cholinerge Übertragung mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, einer neurodegenerativen Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust gekennzeichnet ist.

Cholinerge Wirkstoffe

Die Beteiligung von Acetylcholin an Erkrankungen des Nervensystems hat das cholinerge System natürlich zu einem Ziel für therapeutische Zwecke gemacht. Medikamente, die Acetylcholinrezeptoren aktivieren (Agonisten) oder inaktivieren (Antagonisten), sowie Medikamente, die die cholinerge Aktivität modulieren, indem sie die Produktion, die Freisetzung oder den Abbau von Acetylcholin erleichtern oder verhindern, wurden mit dem Ziel entwickelt, verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen zu behandeln.

Agonisten

Acetylcholin hat eine sehr kurze Lebensdauer: Es hält sich nicht lange in der Blutbahn, da es sehr schnell abgebaut wird. Deshalb wird nicht Acetylcholin selbst als Medikament eingesetzt, sondern ähnliche Verbindungen, die Acetylcholinrezeptoren aktivieren. Diese ähnlichen Verbindungen, die an Acetylcholin-Rezeptoren binden und diese aktivieren, werden als Acetylcholin-Agonisten bezeichnet.

Ein Beispiel für einen Agonisten ist Pilocarpin, das Muscarin-Rezeptoren aktiviert und normalerweise in die Pupille des Auges appliziert wird, um eine neurodegenerative Krankheit zu behandeln, die zur Erblindung führt, das sogenannte Glaukom. Ein weiteres Beispiel für einen Agonisten ist Nikotin, das in Tabak vorkommt.

Antagonisten

Viele cholinerge Medikamente sind Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten, die Acetylcholin-Rezeptoren blockieren. Einige Antagonisten sind Atropin, Scopolamin, Hexamethonium und Trimethaphan. Atropin und Scopolamin inaktivieren muskarinische Rezeptoren und werden zur Unterdrückung von Körpersekreten (z. B. Tränen oder Schleim) und zur Entspannung der glatten Muskulatur (z. B. Muskeln im Magen-Darm-Trakt) während der Narkose sowie zur Behandlung der Reisekrankheit eingesetzt. Hexamethonium und Trimethaphan blockieren nikotinische Rezeptoren und werden zur Senkung von Bluthochdruck eingesetzt. Andere Mittel, die Nikotinrezeptoren blockieren, werden wegen ihrer Wirkung an der neuromuskulären Verbindung eingesetzt; diese Mittel verhindern, dass sich die Skelettmuskeln zusammenziehen und werden oft während Operationen eingesetzt, um Patienten von unwillkürlichen Bewegungen abzuhalten.

Andere Medikamente

Zusätzlich zu den cholinergen Agonisten und Antagonisten können andere Medikamente die Acetylcholin-Aktivität modulieren, indem sie seine Produktion, Freisetzung oder seinen Abbau erhöhen oder verringern. So wird z. B. die Inaktivierung der Acetylcholin-Transferase, eines Enzyms, das Acetylcholin abbaut, zur Erhöhung des Acetylcholinspiegels und zur Behandlung der Myasthenia gravis, einer neuromuskulären Störung, eingesetzt. Ähnliche Medikamente wie Neostigmin und Pyridostigmin passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht und werden daher eingesetzt, um ihre Wirkung an der neuromuskulären Verbindung auszuüben und die Skelettmuskulatur zu kontrahieren.

Allerdings werden Anticholinergika – Medikamente, die die Wirkung von Acetylcholin reduzieren oder blockieren – zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen eingesetzt. Einige davon sind unwillkürliche Bewegungen, Magen-Darm-Beschwerden, Inkontinenz und die Parkinson-Krankheit. Eine weitere Substanz, die die Freisetzung von Acetylcholin blockiert, ist Botulinumtoxin – ein Wirkstoff, der von einer Bakterienart produziert wird und die Skelettmuskulatur lähmt, so dass sich der Organismus nicht mehr bewegen kann und der sogar zum Tod führen kann. Bei lokaler Anwendung entspannt Botulinumtoxin die Muskeln und wird daher zur Behandlung schwerer Muskelkrämpfe eingesetzt. Die gleiche Substanz wird zur Faltenreduktion durch Muskel- und Hautentspannung eingesetzt; wir kennen dies unter dem Handelsnamen Botox.

Cholinerge Wirkungen

Zu den Wirkungen der Aktivierung cholinerger Rezeptoren gehören Muskelkontraktion, Verlangsamung der Herzfrequenz, Verengung der Iris (Miosis) und der Linse, Schleimsekretion und Bronchialverengung. Umgekehrt gehören zu den Wirkungen inaktivierender cholinerger Rezeptoren Muskelrelaxation, Herzfrequenzbeschleunigung, Pupillenerweiterung (Mydriasis) und Linsenabflachung (Zyklopie), Trockenheit der oberen Atemwege, Hemmung der Tränenproduktion, Urinretention, Mundtrockenheit, Verlangsamung der mukoziliären Aktivität in den Atemwegen, Verstopfung und Muskelrelaxation (Skelettmuskulatur und glatte Muskulatur).

Nebenwirkungen von cholinergen Medikamenten

Cholinerge Medikamente können bei der Behandlung einiger Erkrankungen helfen und die Symptome lindern, aber sie haben auch negative Nebeneffekte. Die meisten cholinergen Medikamente sind Anticholinergika, d.h. sie reduzieren oder blockieren die Wirkung von Acetylcholin. So können z. B. die Acetylcholin-Antagonisten Hexamethonium und Trimethaphan, die zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden, eine Lähmung des autonomen Nervensystems hervorrufen, was zu Effekten wie verschwommenem Sehen und Unfähigkeit zu urinieren führt. Anticholinergika im Allgemeinen können eine Erhöhung der Körpertemperatur verursachen, da sie die Schweißbildung reduzieren; sie können auch Schläfrigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Gedächtnisstörungen hervorrufen. Bei älteren Menschen können sie Verwirrung, Gedächtnisverlust und kognitiven Verfall verursachen. Das Mischen von Anticholinergika mit Alkohol hat ähnliche Nebenwirkungen wie eine Überdosierung von Anticholinergika, zu denen Schwindel, Fieber, Verwirrung, beschleunigter Herzschlag, Atembeschwerden, Halluzinationen, Bewusstlosigkeit und sogar der Tod gehören. Daher ist bei der Einnahme von cholinergen Medikamenten Vorsicht geboten.

Quiz

1. Wo spielt Acetylcholin eine wichtige Rolle?
A. An der neuromuskulären Verbindungsstelle.
B. Am kortikospinalen Trakt.
C. Im gesamten peripheren Nervensystem.
D. Im gesamten zentralen Nervensystem.
E. Alle der oben genannten.

2. Was sind einige Auswirkungen der Inaktivierung cholinerger Rezeptoren?
A. Verlangsamung der Herzfrequenz und Muskelentspannung.
B. Beschleunigung der Herzfrequenz und Muskelkrämpfe.
C. Pupillenerweiterung und Muskelkrämpfe.
D. Urinretention, Trockenheit der oberen Atemwege und Muskelentspannung.

3. Welche Erkrankungen werden mit Acetylcholin-Antagonisten oder Anticholinergika behandelt?
A. Gastrointestinale Störungen, bipolare Störung und Reisekrankheit.
B. Gastrointestinale Störungen, Parkinson-Krankheit und Bluthochdruck.
C. Glaukom, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und niedriger Blutdruck.
D. Glaukom, Alzheimer und Bluthochdruck.