Diagnose von Streptokokken bei Erwachsenen: Are Clinical Criteria Really Good Enough?

Abstract

Die klinischen Manifestationen von Streptokokken der Gruppe A und Nicht-Streptokokken-Pharyngitis überschneiden sich in weiten Teilen. Aus diesem Grund empfiehlt die aktualisierte Praxisleitlinie der Infectious Diseases Society of America für die Gruppe-A-Streptokokken-Pharyngitis, die in dieser Ausgabe von Clinical Infectious Diseases veröffentlicht wurde, eine Laborbestätigung der klinischen Diagnose entweder durch eine Rachenkultur oder durch einen Antigen-Schnelltest. Eine kürzlich veröffentlichte Leitlinie, die von einem Unterkomitee des American College of Physicians-American Society of Internal Medicine (ACP-ASIM) in Zusammenarbeit mit den Centers for Disease Control and Prevention entwickelt wurde, befürwortet jedoch die Verwendung eines klinischen Algorithmus allein anstelle eines mikrobiologischen Tests zur Bestätigung der Diagnose bei Erwachsenen, bei denen der Verdacht auf eine Streptokokkeninfektion hoch ist. In dieser Diskussion untersuchen wir die Annahmen der ACP-ASIM-Leitlinie, stellen in Frage, ob ihre Empfehlungen das erklärte Ziel einer drastischen Senkung des übermäßigen Antibiotikaverbrauchs erreichen werden, und schlagen vor, dass ihre Empfehlungen durch klinische Studien bestätigt werden, bevor Kliniker die seit langem geltenden Lehren bezüglich der Diagnose und des Managements der Gruppe-A-Streptokokken-Pharyngitis aufgeben.

Die akute Pharyngitis ist eine der häufigsten Erkrankungen, wegen der Patienten in den Vereinigten Staaten einen Arzt aufsuchen. Eine Vielzahl von mikrobiellen Erregern ist in der Lage, eine Pharyngitis auszulösen, entweder als Einzelmanifestation oder als Teil einer allgemeineren Erkrankung. Die Halsschmerzen, das Unwohlsein und das Fieber, die mit einer akuten Pharyngitis einhergehen, sind belastend, aber bis auf wenige Ausnahmen ist diese Krankheit gutartig und selbstlimitierend. Die meisten Fälle von akuter Pharyngitis, die in der hausärztlichen Praxis auftreten, haben eine virale Ätiologie. Strategien zur Diagnose und Behandlung einer akuten Pharyngitis zielen in erster Linie darauf ab, diejenigen Patienten zu identifizieren, die eine spezifische antimikrobielle Therapie benötigen, und die Verabreichung einer unnötigen und potenziell schädlichen Behandlung an die übrigen Patienten zu vermeiden.

Der β-hämolysierende Streptokokkus der Gruppe A (GABHS) ist bei weitem die häufigste bakterielle Ursache einer akuten Pharyngitis und macht 15-30 % der Fälle bei Kindern und 5-10 % der Fälle bei Erwachsenen aus. Eine antimikrobielle Therapie ist bei „Streptokokken“ indiziert, um eitrige Folgeerscheinungen und akutes rheumatisches Fieber zu verhindern, die sekundäre Ausbreitung zu begrenzen und (bei frühzeitigem Beginn) den klinischen Verlauf der Erkrankung etwas zu verkürzen.

Angesichts der Häufigkeit von Streptokokken und der umfangreichen medizinischen Literatur, die dieser Infektion über so viele Jahrzehnte gewidmet wurde, ist es in der Tat überraschend, dass so viele Kontroversen über die angemessene Diagnose und Behandlung dieser häufigen und allgegenwärtigen Infektion fortbestehen. In dieser Ausgabe von CID hat die Infectious Diseases Society of America (IDSA) eine Aktualisierung der Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der akuten Streptokokken-Pharyngitis veröffentlicht, die erstmals 1997 publiziert wurden. Das Erscheinen dieser überarbeiteten Richtlinien rückt wichtige Fragen und einige aktuelle Kontroversen im Zusammenhang mit der Streptokokken-Pharyngitis ins rechte Licht.

Die klinischen Manifestationen der Streptokokken der Gruppe A und der Nicht-Streptokokken-Pharyngitis überschneiden sich in weiten Teilen. Pharyngeales Exsudat kann zum Beispiel bei mehr als einem Drittel der Patienten mit Nicht-Gruppe-A-Streptokokken-Pharyngitis vorhanden sein. Aus diesem Grund empfehlen maßgebliche Gremien der American Heart Association , der American Academy of Pediatrics und der IDSA eine Laborbestätigung der klinischen Diagnose entweder durch eine Rachenkultur oder einen Antigen-Schnelltest (RADT). Ein positives Kultur- oder Testergebnis unterscheidet den akut infizierten Patienten nicht definitiv vom Streptokokkenträger, aber es verhindert eine unnötige Behandlung der zwei Drittel oder mehr der Patienten, die negativ auf Streptokokken getestet werden.

Klinische Vorhersageregeln können dem Arzt helfen, die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, dass ein einzelner Patient eine GABHS-Pharyngitis hat, und eine Reihe von Algorithmen wurden zu diesem Zweck sowohl für Kinder als auch für Erwachsene entwickelt. Eine kürzlich veröffentlichte Leitlinie für die klinische Praxis geht jedoch viel weiter und gibt an, dass ein klinischer Algorithmus anstelle eines mikrobiologischen Tests zur Bestätigung der Diagnose einer GABHS-Pharyngitis bei Erwachsenen verwendet werden kann. Die Leitlinie wurde von einem Unterausschuss des American College of Physicians-American Society of Internal Medicine (ACP-ASIM) entwickelt und wird auch von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und der American Academy of Family Practice (AAFP) unterstützt. Die Autoren behaupten, dass die von ihnen empfohlene Strategie zu einer „dramatischen Verringerung des übermäßigen Antibiotikaverbrauchs“ führen wird. Dies ist ein sehr wünschenswertes Ziel, denn in den USA gibt es jedes Jahr schätzungsweise 6,7 Millionen Besuche von Erwachsenen bei Hausärzten, die über Halsschmerzen klagen, und bei 73 % dieser Besuche werden Antibiotika verschrieben.

Es ist daher von erheblicher Bedeutung, die Leistung solcher Algorithmen in der klinischen Praxis zu untersuchen. Mehrere Forscher haben sich darauf konzentriert, klinisch basierte Regeln zu entwickeln, die bei der Diagnose von GABHS-Pharyngitis bei Erwachsenen helfen und die Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie oder weiterer Tests vorhersagen können. Bestehende klinische Algorithmen variieren in ihrer Vorhersagestärke. Ein Modell identifizierte beispielsweise separate Risikogruppen entsprechend dem Vorhandensein oder Fehlen von 5 klinischen Befunden. Unter der Annahme, dass die wahre Inzidenz von Streptokokken-Infektionen bei Patienten mit Pharyngitis in der untersuchten Population (d. h. die vorherige Wahrscheinlichkeit) 15 % betrug, lagen die Wahrscheinlichkeiten eines GABHS-positiven Rachenkulturergebnisses für die Gruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko bei 28 %, 15 % bzw. 4 %. In ähnlicher Weise zeigte eine andere Studie, dass ein relativ hoher Anteil (42 %) der Patienten, die sich mit Tonsillenexsudaten, anteriorer zervikaler Lymphadenitis und Fieber vorstellten, Kulturen hatten, die positiv für GABHS waren, während das Fehlen dieser Anzeichen die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient eine akute Streptokokken-Pharyngitis hatte, auf 3,4 % reduzierte. Nur 2 % der Patienten wiesen jedoch alle 3 klinischen Befunde auf.

McIsaac et al. untersuchten Kinder und Erwachsene mit akuter Pharyngitis, die in einem universitätsnahen Zentrum für Familienmedizin vorgestellt wurden. Sie ordneten jedem Patienten einen Score von 0-4 zu, basierend auf dem Alter des Patienten sowie dem Vorhandensein von anteriorer zervikaler Lymphadenitis, Tonsillenschwellung oder -exsudat und Temperatur µ38°C und dem Fehlen von Husten. Von 413 Patienten in dieser Studie im Alter von ⩾15 Jahren hatten 11 % einen klinischen Score von 3 oder 4. Ein Score von 4 hatte einen positiven prädiktiven Wert (PPV) von 57 % für das Vorhandensein von GABHS auf der Kultur, während ein Score von 3 mit einem PPV von nur 26,7 % verbunden war.

Die Leistung dieser Algorithmen war also ähnlich. Sie waren effektiv bei der Identifizierung von Patienten mit niedrigem Risiko, d.h. solchen, deren Chance auf ein positives Kulturergebnis ungefähr der erwarteten asymptomatischen Übertragungsrate in der untersuchten Population entsprach. Im Gegensatz dazu waren die Algorithmen nur mäßig erfolgreich bei der Unterscheidung von Streptokokken- und Nicht-Streptokokken-Pharyngitis bei Erwachsenen mit ausgeprägteren klinischen Anzeichen und Symptomen.

Die ACP-ASIM-Richtlinien verwenden eine Vorhersageregel, die von Centor und Mitarbeitern entwickelt wurde. Diese Forscher untersuchten 234 Personen im Alter von µ15 Jahren, die sich von Februar bis April 1980 in der Notaufnahme des Medical College of Virginia (Richmond) mit Halsschmerzen vorstellten. Rachenkulturen waren bei 17 % der Patienten positiv für GABHS. Die Forscher bewerteten den prädiktiven Wert von 4 klinischen Merkmalen (Anamnese von Fieber, Tonsillenexsudat, anteriore zervikale Lymphadenitis und fehlender Husten) und ermittelten PPVs, die von 56% (für Patienten, bei denen alle 4 Befunde vorhanden waren) bis zu 2,5% (für Patienten, bei denen keiner der Befunde vorhanden war) reichten.

Die ACP-ASIM-Leitlinie für Erwachsene wird in 2 Begleitartikeln vorgestellt, in denen die Managementempfehlungen sogar leicht variieren. In dem Artikel von Snow et al. lauten die Empfehlungen für erwachsene Patienten mit akuter Pharyngitis wie folgt: (a) eine empirische Antibiotikabehandlung sollte Erwachsenen verabreicht werden, die mindestens 3 von 4 Centor-Kriterien erfüllen, und sollte nicht allen anderen Erwachsenen verabreicht werden, und (b) eine empirische Antibiotikabehandlung sollte Erwachsenen verabreicht werden, die alle 4 klinischen Kriterien erfüllen, ein Antigen-Schnelltest sollte bei Patienten durchgeführt werden, die 3 (oder vielleicht 2) klinische Kriterien erfüllen, und die Verabreichung einer Antibiotikabehandlung sollte auf diejenigen mit einem positiven RADT-Ergebnis beschränkt werden.

Wir stimmen zu, dass Erwachsene, die keines oder nur eines der 4 Centor-Kriterien erfüllen, wegen der sehr geringen Wahrscheinlichkeit einer Streptokokken-Infektion nicht getestet oder behandelt werden sollten, und wir stimmen zu, dass die Ergebnisse eines hochsensitiven RADT als Grundlage für die Diagnose ohne bestätigende Kulturergebnisse für erwachsene Patienten verwendet werden können. Die letztgenannte Schlussfolgerung berücksichtigt die relativ geringe Inzidenz der GABHS-Pharyngitis bei Erwachsenen, das derzeit extrem niedrige Risiko eines ersten Anfalls von akutem rheumatischem Fieber bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und die Seltenheit von schweren Eiterungsfolgen. Es sollte jedoch bedacht werden, dass das Risiko einer GABHS-Pharyngitis für Eltern von Kindern im Schulalter und für Erwachsene, die beruflich eng mit Kindern zu tun haben, höher ist.

Die ACP-ASIM-Empfehlungen zur Behandlung von Patienten, die 3 oder 4 der Centor-Kriterien aufweisen, sind jedoch problematischer, da sie eine Behandlung für alle Erwachsenen mit 3 oder 4 prädiktiven Faktoren befürworten, ohne dass ein bestätigendes mikrobiologisches Testergebnis erforderlich ist. Die Autoren der ACP-ASIM-Leitlinie geben an, dass ein Hauptziel ihrer Leitlinie die „drastische Verringerung des Antibiotikaeinsatzes“ ist. In der Centor-Studie wiesen jedoch nur 10 % der „erwachsenen“ Patienten (d. h. Patienten im Alter von µ15 Jahren) mit Pharyngitis, die sich in einer städtischen Notaufnahme vorstellten, alle 4 prädiktiven Faktoren auf; in dieser Gruppe betrug die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient eine positive Rachenkultur für Streptokokken der Gruppe A haben würde, 56 %, ein Ergebnis, das fast identisch mit dem der späteren Studie von McIsaac et al. ist. Bei den 20% der Probanden, die 3 prädiktive Faktoren aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit eines positiven Kulturergebnisses nur bei 30%-34%. Daher würde die PPV, die mit dem Vorhandensein von 3 oder 4 prädiktiven klinischen Faktoren verbunden ist, ∼40% betragen. Folglich würden 60 % der Patienten, für die auf der Grundlage dieser Leitlinie Antibiotika verschrieben werden, negative Ergebnisse der mikrobiologischen Tests (Rachenkultur und/oder RADT) haben.

Obwohl die ACP-ASIM-Leitlinie Optionen für die Verwendung des RADT zulässt, ist es äußerst unwahrscheinlich, dass Kliniker sich für die Durchführung eines solchen Tests entscheiden, wenn Aussagen, die das Imprimatur der ACP-ASIM, der CDC und der AAFP tragen, eine Entscheidung allein aus klinischen Gründen erlauben. Darüber hinaus könnte die Botschaft, die von der praktizierenden Gemeinschaft wahrgenommen wird, einfach sein, dass mikrobiologische Tests für Erwachsene mit akuter Pharyngitis nicht mehr notwendig sind, selbst wenn strenge klinische Vorhersageregeln nicht beachtet werden.

Zugegebenermaßen kann dieser Effekt etwas gemildert werden, wenn weitere Erfahrungen mit dem Centor-Algorithmus feststellen, dass er die Anzahl der Patienten, die wahrscheinlich 3 oder 4 Kriterien erfüllen, überschätzt. In der Tat deuten die Ergebnisse für die anderen oben genannten Algorithmen für Erwachsene auf eine solche Überschätzung hin. Es muss jedoch auch bedacht werden, dass der positive oder negative prädiktive Wert eines Algorithmus oder eines Tests stark von der Prävalenz beeinflusst wird. So könnte im Hinblick auf klinische Prädiktoren die Wahrscheinlichkeit einer positiven Kultur für Populationen mit einer geringeren Prävalenz von Streptokokken-Pharyngitis überschätzt werden. Für eine Population mit einer GABHS-Prävalenz von 5 % betrug beispielsweise die posteriore Wahrscheinlichkeit einer Infektion nur 24 % bei Patienten mit allen 4 Centor-Kriterien . Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu einer PPV von 56 %, die in einer Population gezeigt wurde, in der 17 % der Rachenkulturen positiv für GABHS waren. Es gibt Formeln, die eine Korrektur für Unterschiede in der Prävalenz ermöglichen. Kliniker müssten jedoch mit der Prävalenz von GABHS in der interessierenden Population vertraut sein, um die Auswirkung der Vortestwahrscheinlichkeit auf die prädiktiven Werte abschätzen zu können. Im Gegensatz dazu werden Likelihood-Ratios weniger von der Vortestwahrscheinlichkeit beeinflusst und scheinen daher für den Vergleich der Stärke klinischer Prädiktoren besser geeignet zu sein. Leider haben nur wenige Studien Likelihood-Ratios für den Vergleich von Prädiktionsregeln ermittelt.

Wir müssen daher schlussfolgern, dass die in der ACP-ASIM-Leitlinie vorgeschlagene Algorithmus-basierte Strategie zur Verabreichung einer antimikrobiellen Behandlung an eine inakzeptabel große Anzahl von Erwachsenen mit Nicht-Streptokokken-Pharyngitis führen würde. Dies ist ein besonders unerwünschtes Ergebnis in einer Altersgruppe mit geringer Prävalenz von Streptokokken-Pharyngitis und ihren nicht-suppurativen Folgeerscheinungen. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die ACP-ASIM-Leitlinie für die klinische Praxis nicht von der IDSA unterstützt wurde und in der Tat von den aktualisierten offiziellen Empfehlungen der IDSA abweicht. Die Autoren der ACP-ASIM-Leitlinie schlagen selbst vor, dass „prospektive Studien durchgeführt werden sollten, um diese Strategien in Bezug auf relevante Patientenergebnisse und Kosten zu vergleichen“ . Sollten solche Studien nicht abgeschlossen werden, bevor etablierte Methoden der Diagnose und Behandlung von GABHS-Pharyngitis bei Erwachsenen aufgegeben werden?