Die Assoziation von Autoimmunerkrankungen mit Typ-1-Diabetes mellitus bei Kindern hängt auch von der Länge der partiellen klinischen Remissionsphase (Honeymoon)

Abstract

Der Typ-1-Diabetes mellitus (DM) ist durch eine irreversible, autoimmune, pankreatische β-Zell-Zerstörung gekennzeichnet. Während der Erkrankung erleben einige Patienten eine Phase der partiellen klinischen Remission (PCR), die als „Honeymoon“ bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Periode, die durch die Insulinproduktion durch restliche β-Zellen nach der DM-Diagnose und dem Beginn der Insulintherapie gekennzeichnet ist. In dieser Studie zielten wir darauf ab, den Einfluss der Insulinproduktion auf das Immunsystem nach dem Beginn des Diabetes zu bewerten, und wir zeigten, dass die Dauer der Honeymoon-Periode mit dem Beginn anderer Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang stehen könnte. Für diese retrospektive Studie wurden 159 Kinder im Alter zwischen 11 und 18 Jahren mit Typ-1-DM ausgewählt. Sie wurden vor mindestens 10 Jahren mit Diabetes diagnostiziert und verwenden exogenes Insulin. Unsere Ergebnisse zeigten, dass ein jüngeres Alter bei Beginn von Typ-1-DM bei Kindern, die Zöliakie voraussagt. Weibliches Geschlecht und niedrige HCO3-Werte bei Beginn der DM hatten einen hohen prädiktiven Wert für Patienten, die keine längere partielle klinische Remissionsphase erlebten. Patienten mit höherem BMI bei der Diagnose von DM erlebten eine kürzere Honeymoon-Phase als der Durchschnitt. Ein kleinerer Teil unserer Patienten, bei denen nur DM diagnostiziert wurde, hatte mehr als 297 Tage Honeymoon-Periode im Vergleich zu Patienten mit einer assoziierten Autoimmunerkrankung. Dies könnte auf eine kontinuierliche und verlängerte Stimulation des Immunsystems während der Honeymoon-Periode zurückzuführen sein, die den Patienten für die Entwicklung anderer TH1-Erkrankungen prädisponiert. Die Patienten, die mehr als 297 Tage partielle klinische Remission erlebten, scheinen ein höheres Risiko zu haben, eine andere Autoimmunerkrankung zu entwickeln als die Patienten, die weniger als 297 Tage partielle klinische Remission erlebten. Diese Beobachtung ist sehr interessant, da viele Protokolle auftauchen, die versuchen, die „Honeymoon“-Phase bei Patienten mit Autoimmun-DM zu verlängern. Wenn dieses Ziel aus metabolischer Sicht wichtig ist, sind lange Nachbeobachtungen nötig, um sicher zu sein, dass das Risiko für andere Autoimmunerkrankungen nicht steigt.

1. Einleitung

Typ-1-Diabetes mellitus (DM) ist eine chronische Erkrankung, die als insulinabhängiger Diabetes bezeichnet wird und durch eine irreversible, autoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Inselzellen gekennzeichnet ist. Die Gabe von exogenem Insulin ist die einzige Behandlungsmöglichkeit für die Patienten.

Die Ursache des Diabetes mellitus Typ 1 ist unbekannt, obwohl genetische, immunologische und umweltbedingte Faktoren bekannt sind, die das Risiko für die Entstehung erhöhen. Diese vermuteten Faktoren werden vor allem durch die HLA-Gene, die auf Chromosom 6 liegen, virale Infektionen wie Röteln, Coxsackie und Mumps, Geographie, Familiengeschichte, Ernährung, Stressereignisse, perinatale Faktoren bestimmt, und andere Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Multiple Sklerose, perniziöse Anämie, Sjogren-Syndrom, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Vitiligo, Dermatitis herpetiformis, Morbus Addison und systemischer Lupus erythematodes.

Klinische Symptome der Erkrankung treten nach einer signifikanten Reduktion der β-Zellmasse auf, wenn etwa weniger als 30 % Zellen verbleiben. Die Patienten behalten jedoch bis Jahrzehnte nach dem klinischen Ausbruch eine gewisse Fähigkeit, β-Zellen zu regenerieren, obwohl die Autoimmunreaktion neue β-Zellen zerstört, wenn sie sich regenerieren.

Während des Fortschreitens der Krankheit erleben einige Patienten eine Phase der Remission, die als „Honeymoon“- oder partielle klinische Remissionsphase bekannt ist. Dabei handelt es sich um eine vorübergehende Phase, die durch eine signifikante Menge an endogener Insulinproduktion durch verbliebene β-Zellen nach der Diagnose des Diabetes mellitus und der Einleitung der Insulintherapie gekennzeichnet ist. Während dieser Phase benötigen die Patienten für eine gute glykämische Kontrolle progressiv kleinere Dosen von Insulin. In der Literatur tritt die Phase der partiellen klinischen Remission in der Regel etwa 3 Monate nach Beginn der Insulintherapie auf, aber die Dauer reicht von 1 Monat bis zu 13 Jahren.

Diese spezielle Phase der partiellen klinischen Remission ist ein gutes Modell, um den Mechanismus des β-Zellschutzes zu untersuchen und kann den Studien zur Immuntherapie helfen, die darauf abzielen, mögliche Angriffspunkte zu identifizieren, die zur Heilung von Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Verbesserung der Krankheitsprognose eingesetzt werden können. Aktuelle Forschungsstudien konzentrieren sich zunehmend auf die immunologischen und metabolischen Faktoren, um zu beurteilen, ob sie die Remissionsrate und die Dauer der Honeymoon-Periode beeinflussen. Neuere Studien haben aufgeklärt, dass eine geeignete Behandlung und Nachsorge während der Flitterwochen möglicherweise eine Verlängerung dieser Periode um Jahre ermöglichen oder sogar die Zerstörung der verbliebenen β-Zellen dauerhaft stoppen könnte.

Die Patienten, die eine partielle klinische Remissionsphase oder „Honeymoon“-Phase erlebt haben, haben ein signifikant reduziertes Risiko für damit verbundene langfristige mikrovaskuläre Komplikationen wie diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, eine Zunahme des staturalen Wachstums bei präpubertären Kindern und ein reduziertes Risiko für schwere Hypoglykämien, aber die Prävalenz der partiellen klinischen Remission bei Kindern liegt bei etwa 50 %, was bedeutet, dass ein signifikanter Anteil der Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 keine partielle klinische Remission erlebt.

In dieser Studie wollten wir den Einfluss der Restproduktion von Insulin auf das Immunsystem nach Beginn des Diabetes untersuchen und ob die Dauer der Honeymoon-Periode mit dem Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang stehen könnte.

2. Material und Methoden

Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität von Kampanien (Neapel, Italien) genehmigt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Für diese retrospektive Studie wurden von 939 Diabetikern mit klinischen Daten in der Datenbank „Aretheus“ des regionalen Zentrums für pädiatrischen Diabetes der Universität Kampanien „L. Vanvitelli“-Neapel 159 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 11 und 18 Jahren mit Diabetes mellitus (DM) Typ 1 eingeschlossen. Sie wurden vor mindestens 10 Jahren diagnostiziert und verwenden eine exogene Insulintherapie. Die Patienten wurden weniger als 10 Jahre nachbeobachtet und wurden ausgeschlossen, um Zeit für die Ausprägung anderer Autoimmunerkrankungen zu geben, die mit Typ-1-DM assoziiert sind.

Alle Patienten wurden in demselben Zentrum nachbeobachtet und von demselben Ärzteteam behandelt. Diese Bedingung war unabdingbar, da die Insulindosis durch verschiedene Bedingungen und vor allem durch die ärztlichen Entscheidungen beeinflusst werden kann.

Die Patienten wurden in 2 Gruppen eingeteilt: (1) Patienten mit einer Dauer der Flitterwochen von weniger als 297 Tagen und (2) Patienten mit einer Dauer der Flitterwochen von mehr als oder gleich 297 Tagen. Diese Zahl war der Median der Dauer der partiellen klinischen Remission. Die Dauer der Honeymoon-Periode wurde mit der Anzahl der entwickelten Autoimmunerkrankungen verglichen.

Die Definition der Partiellen Klinischen Remission waren normale glykämische Werte im 24-Stunden-Profil zusammen mit einem täglichen Insulinbedarf <0,3°U/kg Körpergewicht/24 Stunden gemäß den aktuellen Clinical Practice Guidelines.

Die mit DM assoziierten Autoimmunerkrankungen, die wir berücksichtigt haben, sind: Hashimoto-Thyreoiditis (HT), Zöliakie (CD) und andere Autoimmunerkrankungen (Granuloma annulare (GA), rheumatoide Arthritis (RA), Vitiligo (Vt), Morbus Basedow (GD) und hereditäre progressive spastische Paraparese (HPSP)).

Die Diagnose der Hashimoto-Thyreoiditis erfolgte durch eine körperliche Untersuchung, Labortests auf erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) und Schilddrüsenantikörper. Die Patienten mit erhöhten Antikörperspiegeln wurden mittels Schilddrüsen-USG untersucht. Alle Patienten, bei denen eine Hashimoto-Thyreoiditis diagnostiziert wurde, hatten hohe TSH-Werte.

Zöliakie wurde durch erhöhte Werte bestimmter Antikörper und eine endoskopische Darmbiopsie diagnostiziert.

Rheumatoide Arthritis wurde durch eine körperliche Untersuchung und Labortests der Serologie diagnostiziert.

Vitiligo, Psoriasis und hereditäre progressive spastische Paraparese wurden durch klinische Untersuchung diagnostiziert.

Wir besuchten die Patienten in der 1. Woche, 3. Die Patienten, bei denen Typ-1-DM diagnostiziert wurde, wurden in den ersten zwei Jahren nach der DM-Diagnose zweimal im Jahr zur Kontrolle auf Autoimmunthyreoiditis und Zöliakie-Antikörper untersucht, danach einmal im Jahr.

Die Patienten, bei denen Typ-1-DM vor mehr als 10 Jahren diagnostiziert worden war, wurden in die Studie aufgenommen. Obwohl wir seit 5 Jahren automatische mechanische Taschenrechner und elektronische Patiententagebücher verwenden, hatten wir vor mehr als 10 Jahren nicht die Möglichkeit, die glykämischen Werte automatisch zu berechnen. Damals war die einzige in Italien verfügbare Methode das traditionelle monatliche Führen von Papiertagebüchern. Sie basierte auf den von den Patienten gemeldeten Daten. Wir akzeptierten einen Blutzuckerspiegel <180 mg/dl als normalen glykämischen Wert im 24-Stunden-Profil.

Statistische Analysen wurden mit der SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt, mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau <0,1. Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um die Ausgangscharakteristika der Patienten, die klinischen Daten und die Gesamtinsulindosis zusammenzufassen. Vergleiche zwischen den Parametern wurden mit T-Tests, Wilcoxon-Tests oder nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests oder exakten Fisher-Tests für extreme Proportionen für kategorische Variablen durchgeführt.

3. Ergebnisse

Bei insgesamt 159 Patienten (79 Mädchen und 80 Jungen) hatten 105 von ihnen nur Diabetes mellitus (66 %), 48 von ihnen hatten DM und eine andere Autoimmunerkrankung (30 %), und 6 von ihnen hatten DM und 2 andere Autoimmunerkrankungen in Verbindung mit DM (4 %).

4. Diskussion

So weit wir wissen, ist dies die erste Studie, die die Dauer der Flitterwochen bei einer so großen Anzahl pädiatrischer Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht hat, die von demselben Diabetologenteam betreut wurden.

Die Definition der partiellen klinischen Remission waren normale glykämische Werte (Blutzucker < 180 mg/dl) im 24-Stunden-Profil zusammen mit einem täglichen Insulinbedarf <0,3 U/kg Körpergewicht/24 Stunden. Einige der neueren Studien definierten die partielle klinische Remission als Insulindosis-angepasstes Hämoglobin A1c von ≤9. In unserer Studie haben wir, um anderen Autoimmunerkrankungen Zeit zu geben, sich zu zeigen, nur die Patienten ausgewählt, bei denen vor mehr als 10 Jahren eine Typ-1-DM diagnostiziert worden war. Eine neue Definition wurde vor 10 Jahren vorgeschlagen (von Mortensen HB et al. 2009) als insulindosisadjustiertes Hämoglobin A1c von ≤9. Aber Lundberg RL et al. verglichen diese beiden Methoden und sahen keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der Remitter, der Dauer der partiellen klinischen Remission oder der Zeit der maximalen Remission, definiert durch IDAA1c von ≤9 oder TDD von <0.3 Einheiten/kg/Tag.

Daher glauben wir nicht, dass die Definition der PCR als normale glykämische Werte im 24-Stunden-Profil zusammen mit einem täglichen Insulinbedarf <0,3 U/kg Körpergewicht/24 Stunden einen signifikanten Unterschied machen wird.

Unsere Wahl, die Studie mit Patienten desselben pädiatrischen Diabetologiezentrums durchzuführen, muss als Erfolg gewertet werden, da die Entscheidung über die Insulindosis, die von denselben Ärzten getroffen wird, für die Bewertung der partiellen klinischen Remission entscheidend sein kann.

Die partielle klinische Remission des Diabetes mellitus hängt im Wesentlichen von der endogenen Insulinproduktion durch verbliebene β-Zellen ab, und ihre Länge hängt von der fortschreitenden Zerstörung dieser β-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch das individuelle Immunsystem ab. Wenn wir Patienten mit einer Honeymoondauer von weniger als 297 Tagen betrachten, haben wir nachgewiesen, dass ein höherer BMI eine geringere Dauer der Honeymoondauer bestimmt. Dies geschieht, weil der Anstieg des BMI wahrscheinlich mit einer größeren Insulinresistenz korreliert, die die Notwendigkeit einer Erhöhung der Insulindosis bestimmt (Tabelle 1).

In dieser Studiengruppe waren die 8-Stunden-Nüchtern-C-Peptid-Spiegel bei Patienten mit Diabetes allein niedriger 0.39 ± 0,4 als bei Patienten mit Diabetes + Autoimmunerkrankungen 0,53 ± 0,6 ( = 0,066).

Weibliches Geschlecht, niedrige HCO3-Werte bei Beginn der DM hatten einen hohen prädiktiven Wert, die keine lange partielle klinische Remissionsphase erlebten (Tabelle 2). Diese Beobachtung steht im Einklang mit den Literaturdaten .

In dieser Gruppe von Patienten (159 Patienten) hatten wir 26 Patienten mit Zöliakie. Bei zwanzig von ihnen (77 %) wurde die DM vor dem 4. Lebensjahr diagnostiziert, bei sechs von ihnen (23 %) nach dem 4. Lebensjahr. Außerdem wurde bei 25 von ihnen (96 %) DM vor dem Alter von 6 Jahren und bei 1 von ihnen (4 %) nach dem Alter von 6 Jahren diagnostiziert. Diese Beobachtung bestätigt die Daten von Cerutti et al., die beobachteten, dass ein jüngeres Alter bei Beginn die Zöliakie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes vorhersagt.

In unseren Fällen entspricht die durchschnittliche Dauer der Flitterwochen (297 Tage) der in der Literatur beschriebenen Dauer von 9,2 Monaten (Bereich 1,9-32,9 Monate). Die Ergebnisse zeigen, dass mit zunehmender Dauer der partiellen klinischen Remission mehr Fälle einer Assoziation von Diabetes mellitus mit einer anderen Autoimmunerkrankung mit TH1-Mechanismus auftreten (Tabelle 3).

Eine kleine Gruppe der Patienten, die nur mit DM diagnostiziert wurde, hat mehr als 297 Tage Honeymoon-Periode in Bezug auf Patienten mit einer anderen Autoimmunerkrankung assoziiert. Die verlängerte Produktion von Insulin durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und die kontinuierliche Stimulation des vermittelten T-Lymphozyten-Immunsystems verursacht eine längere Dauer der partiellen Remission und könnte den Patienten prädisponieren, andere TH1-Erkrankungen zu entwickeln (Tabelle 4). Basierend auf unseren jüngsten Erkenntnissen wird der Defekt im Immunsystem bei Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen mehr und anders sein. Dies wirkt sich negativ auf die Prognose der Erkrankung aus. Außerdem gibt das Auffinden längerer Honeymoon-Perioden keine klare Auskunft über die Krankheitsprognose. Um den Zusammenhang zwischen der Dauer der Honeymoon-Periode und der Krankheitsprognose zu zeigen, sind erweiterte Längsschnittanalysen größerer Kohorten erforderlich.

Die mittlere Dauer der partiellen klinischen Remission bei Patienten mit Diabetes allein betrug 713 Tage vs. 869 Tage bei Patienten mit Diabetes und assoziierter(n) Autoimmunerkrankung(en) ( = 0,094).

Die maximale Zeitspanne für das Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen nach Diabetes mellitus betrug 3072 Tage (Hashimoto Thyreoiditis), so dass wir in unserer Studie, um den Autoimmunerkrankungen Zeit zum Auftreten zu geben, nur die Patienten ausgewählt haben, bei denen DM vor mehr als 10 Jahren diagnostiziert worden war. Dies hat zwangsläufig dazu geführt, dass wir Patienten, die nach 10 Jahren keine Autoimmunität entwickelt haben, mit Patienten verglichen haben, die sie nach 17 Jahren Nachbeobachtungszeit nicht entwickelt haben. Wir haben nicht die Möglichkeit, diesen Rekrutierungsbias zu beheben, denn wenn wir nur Patienten mit einem exakten 10-Jahres-Follow-up ausgewählt hätten, wäre die Anzahl der Daten stark reduziert worden und wir hätten niemals statistische Signifikanz erreicht. Andererseits beträgt in unserer Serie das durchschnittliche Auftreten von Autoimmunerkrankungen nur 3,5 Jahre, so dass es kein großer Fehler wäre, ein so breites Zeitfenster zu nehmen.

Die mittlere Auftretenszeit nach der DM-Diagnose beträgt 2 Jahre für Zöliakie und 4 Jahre für Hashimoto-Thyreoiditis. Das zeigt, dass Kliniker in diesen Zeiträumen auf das Screening nach verwandten Autoimmunerkrankungen achten müssen. Das späte Auftreten der Autoimmunerkrankung ab Diabetesbeginn lag bei Thyreoiditis nach 3072 Tagen, bei Zöliakie nach 2768 Tagen (Tabelle 5). Diese Daten sind sehr interessant für die Nachsorgeprogrammierung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, die mit der Gewissheit, alle assoziierten Autoimmunerkrankungen zu diagnostizieren, auf 10 Jahre verkürzt werden kann.

Wir hatten für jede andere Autoimmunerkrankung außer Hashimoto-Thyreoiditis und Zöliakie nur 1 Fall. Sie reichen nicht aus, um den Zeitpunkt des Auftretens mit dem Beginn des Diabetes mellitus zu vergleichen. Erweiterte Längsschnittanalysen größerer Kohorten werden benötigt, um die Beziehung von DM und anderen assoziierten Autoimmunerkrankungen zu verstehen.

5. Schlussfolgerungen

Unsere Daten zeigen, dass die Screening-Programmierung zur Erkennung anderer Autoimmunerkrankungen in den ersten zehn Jahren nach Beginn des Autoimmun-Diabetes sehr kritisch ist und insbesondere Kinder mit DM im Alter von weniger als 4 Jahren ein hohes Risiko für eine Zöliakie haben.

Die Patienten, die mehr als 297 Tage partielle klinische Remission erlebten, scheinen ein höheres Risiko zu haben, eine andere mit Diabetes assoziierte Autoimmunerkrankung zu entwickeln als Patienten mit weniger als 297 Tagen partieller klinischer Remission. Diese Beobachtung ist sehr interessant, da viele Protokolle auftauchen, die versuchen, die „Honeymoon“-Phase bei Patienten mit Typ 1 DM zu verlängern. Wenn dieses Ziel aus metabolischer Sicht wichtig ist, sind lange Nachbeobachtungen notwendig, um sicher zu sein, dass das Risiko für andere Autoimmunerkrankungen nicht steigt.

Datenverfügbarkeit

Alle Originaldaten, die zur Unterstützung der Ergebnisse dieser Studie verwendet wurden, sind in der Software „ARETHEUS“ Eigentum des Regionalen Zentrums für Pädiatrische Diabetologie „G. Stoppoloni“ der Universität von Kampanien „Luigi Vanvitelli“, Neapel, Italien.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Beiträge der Autoren

Alle Autoren haben die Arbeit kritisch überprüft und akzeptiert. GO konzipierte die Studie, sammelte Daten und verfasste den Text. AZ, AP, FC, EMD, NT, FI, AY und MAT überarbeiteten das Manuskript kritisch. SC sammelte Daten und überarbeitete das Manuskript kritisch. GO sammelte Daten. DI konzipierte die Studie, entwarf das Papier, überarbeitete das Manuskript und ist der Garant des Papiers.

Danksagungen

Die Autoren danken Assoc. Prof Dr. Emine Vezir (Immunologe der University of Health Science-Ankara) für die Unterstützung bei der Diskussion des vorliegenden Papiers. Die Autoren danken Stefano Marseglia für freundliche Anregungen während der letzten Phasen.