Die Geschichte des Borreliose-Impfstoffs

Die Borreliose, eine bakterielle Infektion, die von bestimmten Zeckenarten übertragen wird, ist ein wachsendes Problem in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit wurde erstmals 1977 als „Lyme-Arthritis“ beschrieben, nachdem eine Häufung von Fällen in Old Lyme, Connecticut, gemeldet worden war. Sie tritt am häufigsten im Nordosten und im oberen Mittelwesten der USA auf, obwohl sie in jedem Bundesstaat der USA gemeldet wurde.1,2 Jedes Jahr werden etwa 20.000 neue Fälle gemeldet, wobei Experten anmerken, dass die tatsächliche Inzidenz mehr als dreimal so hoch sein kann.3 Im Jahr 2009 stand die Krankheit an siebter Stelle in der Kategorie der national meldepflichtigen Krankheiten, die den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gemeldet wurden, obwohl mehr als 90 % der Fälle in nur zehn Bundesstaaten gefunden wurden. (Andere Krankheiten in dieser Kategorie sind Chlamydien, Windpocken, Keuchhusten und AIDS.)

Der erste und einzige zugelassene Impfstoff gegen Borreliose wurde von SmithKline Beecham (jetzt GlaxoSmithKline) entwickelt. Der in drei Dosen verabreichte Impfstoff hatte eine ungewöhnliche Wirkungsweise: Er stimulierte Antikörper, die die Lyme-Bakterien im Darm der Zecke angriffen, während die Zecke Blut vom menschlichen Wirt fraß, bevor die Bakterien in den Körper gelangten. Dieser Impfstoff schützte zu 78 % vor einer Lyme-Infektion, nachdem alle drei Dosen verabreicht worden waren.

Der Impfstoff, genannt LYMERix, wurde 1998 zugelassen. Im Jahr 2002 zog SmithKline Beecham den Impfstoff vom Markt zurück, und Pasteur Mérieuz Connaught beschloss, die Zulassung seines eigenen Impfstoffkandidaten nicht zu beantragen, obwohl der Impfstoff in einer klinischen Phase-3-Studie seine Wirksamkeit bewiesen hatte. Es gibt heute keine Impfstoffe zur Vorbeugung der Borreliose, und es ist unwahrscheinlich, dass in absehbarer Zeit welche zugelassen werden. Das Debüt und die anschließende Rücknahme des Borreliose-Impfstoffs hatte nachhaltige Auswirkungen auf die zukünftige Entwicklung und Verwendung von Impfstoffen.

Krankheitsübertragung und Symptome

Die Lyme-Krankheit wird durch das Bakterium Borrelia burgdorferi verursacht, das durch die Bisse infizierter Schwarzbeiniger Zecken (im Nordosten der USA werden sie Hirschzecken genannt) auf den Menschen übertragen wird. Die Übertragung des Bakteriums von der Zecke auf den Menschen kann Stunden dauern – oft mehr als einen Tag -, aber die winzige Größe der Zecke macht es leicht, sie im Körper zu übersehen, so dass die Übertragung ununterbrochen stattfinden kann.4 Zecken haben in der Regel die Größe eines Stecknadelkopfes und können zustechen, ohne dass die Person es bemerkt.

Das bekannteste Symptom der Lyme-Borreliose ist ein Ausschlag in Form einer Bogenschießscheibe, der in den meisten Fällen auftritt. Der Ausschlag beginnt an der Stelle des Zeckenbisses drei bis 20 Tage nach der Exposition und nimmt über mehrere Tage an Größe zu. Wenn eine Borreliose diagnostiziert wird, werden Antibiotika zur Behandlung verschrieben. Wenn die Infektion unbehandelt bleibt, können in den Wochen nach der Exposition weitere Symptome auftreten: weitere Ausschläge, Gelenkschmerzen und -schwellungen, stechende Schmerzen, Schwindel und Herzklopfen, starke Kopfschmerzen und Verlust des Muskeltonus im Gesicht (bekannt als Bell-Lähmung).

Wenn die Krankheit danach unbehandelt weitergeht, kann der Patient Arthritis entwickeln. Dies tritt bei etwa 60 % der Patienten auf, deren Infektionen unbehandelt bleiben, und kann zu Entzündungen und starken Gelenkschmerzen führen. Zusätzlich entwickeln bis zu 5 % der Patienten, deren Lyme-Infektion unbehandelt bleibt, chronische neurologische Probleme. Diese können Monate oder Jahre nach der Infektion auftreten.

Es gibt Patienten, die auch nach einer Behandlung weiterhin Symptome der Borreliose haben. Diese Symptome werden als Post-Treatment-Borreliose-Syndrom bezeichnet und treten am häufigsten bei Patienten auf, bei denen die Diagnose erst spät im Verlauf der Infektion gestellt wurde.

Zulassung, Empfehlung und erstmalige Anwendung des Impfstoffs

Als Reaktion auf die steigende Anzahl von Berichten über Borreliose in den Vereinigten Staaten – die Zahl der 1996 gemeldeten Fälle war 32-mal höher als die Zahl der 1982 gemeldeten Fälle – entwickelte SmithKline Beecham LYMERix, das 1998 zugelassen wurde. Das zugelassene Produkt war ein rekombinanter Impfstoff, der ein äußeres Oberflächenprotein (OspA) des Bakteriums Borrelia burgdorferi enthält. Vor der Zulassung erhielten 6.478 Personen während der klinischen Studien insgesamt 18.047 Dosen des Impfstoffs. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung von mindestens einer Dosis des Impfstoffs festgestellt wurden, gehörten Schmerzen oder Reaktionen an der Injektionsstelle, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen. Von diesen traten nur Schmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle bei den Geimpften deutlich häufiger auf als bei Personen, die ein Placebo erhielten.5,6

Die Studie zur Wirksamkeit des Impfstoffs zeigte, dass er zu 78 % wirksam war, um Borreliose zu verhindern, wenn alle drei Dosen verabreicht wurden. Der Impfstoff erwies sich auch als 100 % wirksam bei der Verhinderung asymptomatischer Fälle, bei denen eine Person infiziert wurde und Antikörper entwickelt, aber keine Symptome entwickelte.

Basierend auf den Daten der klinischen Studie wurde der Impfstoff vom Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) mit einer freizügigen Empfehlung versehen. Eine „permissive Empfehlung“ bedeutet, dass der Impfstoff weder in den Impfplan für Kinder noch für Erwachsene aufgenommen wird, wie dies bei Impfstoffen für Kinderkrankheiten (Masern, Röteln, Influenza usw.) der Fall ist. Stattdessen wird der Impfstoff nur für Personen oder Gruppen in Betracht gezogen, die spezifische Risikofaktoren für eine Krankheit haben.

Der Impfstoff für Borreliose wurde für Personen zwischen 15 und 70 Jahren in Betracht gezogen, die in Gebieten mit hohen Raten der Krankheit leben oder arbeiten. Menschen mit sehr geringem Aufenthalt in Gebieten mit starkem Zeckenbefall wurde die Impfung nicht empfohlen.

Zwischen der Zulassung des Impfstoffs im Jahr 1998 und dem 31. Juli 2000 wurden etwa 1,5 Millionen Dosen des Impfstoffs verteilt.7

Wie bei allen Impfstoffen wurde auch bei dem Borreliose-Impfstoff eine Überwachung nach der Zulassung durchgeführt, einschließlich der Analyse von Meldungen an das Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).

VAERS ist ein offenes System, das Berichte über unerwünschte Ereignisse nach einer Impfung von jedermann annimmt, einschließlich Gesundheitsdienstleistern, Impflingen und deren Familienmitgliedern, Unternehmen, die den Impfstoff herstellen, und Rechtsbeiständen. Die Informationen in VAERS sollten nicht ohne sorgfältige Analyse verwendet werden: So kann jemand zum Beispiel berichten, dass er drei Tage nach der Impfung Kopfschmerzen bekam. Dies ist jedoch keine gesicherte Information: Die Kopfschmerzen können eine Nebenwirkung der Impfung sein, oder sie sind einfach ein Zufall. Einzelne Berichte sollten nicht ohne weitere Analyse als Datenpunkte verwendet werden.

Allerdings können die VAERS-Berichte nützlich sein, um extrem seltene Nebenwirkungen zu identifizieren. Zum Beispiel wurde nach dem ersten zugelassenen Impfstoff im Jahr 1999 an VAERS gemeldet, dass nach einer Rotavirus-Impfung eine unerwartete Anzahl von Fällen von Darminvagination auftrat. Als Reaktion auf die unerwartete Anzahl von Meldungen an VAERS wurden weitere Analysen durchgeführt und es zeigte sich, dass der Impfstoff bei 1 von 10.000 geimpften Kindern eine Darminvagination verursachte. Der Impfstoff wurde daraufhin zurückgezogen.

Zwischen dem 28. Dezember 1998 und dem 31. Juli 2000 wurden 905 Meldungen über unerwünschte Ereignisse nach Verabreichung des Borreliose-Impfstoffs an VAERS gegeben. Davon wurden 66 als schwerwiegend eingestuft. Das heißt, diese Ereignisse führten bei Personen, die den Impfstoff erhielten, zu einem lebensbedrohlichen, hospitalisierenden, verlängerten Krankenhausaufenthalt oder zu einer Behinderung. Nach Prüfung der Berichte stellten die Forscher „keine unerwarteten oder ungewöhnlichen Muster der gemeldeten unerwünschten Ereignisse fest. „8 (Mit anderen Worten: Die Daten deuteten nicht darauf hin, dass die Ereignisse mit einer höheren Rate auftraten, als in der Bevölkerung trotz Borreliose-Impfung zu erwarten wäre.)

Berichte über Arthritis nach einer Borreliose-Impfung wurden ebenfalls ausführlich behandelt, da die Krankheit auch Arthritis verursachen kann. Insbesondere hatten Wissenschaftler bereits festgestellt, dass Personen mit einer bestimmten genetischen Veranlagung anfälliger für Immunreaktionen auf Borreliose sind, die bei Patienten mit dieser genetischen Veranlagung Lyme-Arthritis verursachen können.

Als diese Hypothese untersucht wurde, begannen die Medien, das Thema im großen Stil aufzugreifen. Obwohl die Artikel darauf hinwiesen, dass keine Studien oder Forschungen gezeigt hatten, dass der Impfstoff Arthritis verursachen könnte, tendierten die Schlagzeilen in denselben Nachrichten dazu, das Thema pessimistisch darzustellen: „Concern Grows Over Lyme Injection Reactions“, „Lyme Vaccine May Cause Problems“ und „Lyme Vaccine Safety Questioned“ wurden alle in den Jahren 2000 und 2001 veröffentlicht.

Kurz darauf bildeten sich Gruppen, die sich gegen den Borreliose-Impfstoff aussprachen, um die Produktion des Impfstoffs zu beenden. Es wurde eine Sammelklage eingereicht, in der SmithKline Beecham aufgefordert wurde, das Etikett des Impfstoffs zu aktualisieren, um die Möglichkeit einzubeziehen, dass der Impfstoff Arthritis verursachen könnte.9 Andere Einzelklagen behaupteten, der Impfstoff habe Arthritis und andere unerwünschte Wirkungen verursacht.

Als Reaktion auf die geringe Akzeptanz des Impfstoffs, die öffentliche Bestürzung über unerwünschte Wirkungen und Sammelklagen zog SmithKline Beecham 2002 den Impfstoff vom Markt zurück, obwohl Daten vor und nach der Zulassung zeigten, dass es keinen Unterschied in der Häufigkeit chronischer Arthritis zwischen denjenigen gab, die den Impfstoff erhielten, und denen, die ihn nicht erhielten. Es gibt heute keinen Impfstoff zur Vorbeugung von Borreliose, und es ist unwahrscheinlich, dass in absehbarer Zeit ein weiterer entwickelt und zugelassen wird – nicht, weil es an Interesse oder Problemen bei der Entwicklung mangelt, sondern wegen des Präzedenzfalls des Scheiterns des ersten Impfstoffs vor dem Gericht der öffentlichen Meinung.

„A cautionary tale“

Es gibt keine Beweise, die darauf hindeuten, dass der Borreliose-Impfstoff Lyme-Arthritis verursacht, aber der Impfstoff wurde größtenteils als Reaktion auf Klagen, die genau dies behaupteten, vom Markt genommen. Warum?

Erstens stand der Borreliose-Impfstoff vor einer besonderen Herausforderung, da er bei der Zulassung eine „permissive Empfehlung“ erhalten hatte. Impfstoffe, die in den routinemäßig empfohlenen Impfplan aufgenommen werden, werden allen Personen einer Gruppe von Personen gleichen Alters verabreicht, sofern bei einer Person keine Kontraindikation für die Impfung vorliegt. Zum Beispiel wird der kombinierte Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoff allen Kindern einer bestimmten Altersgruppe verabreicht. Bei einem Arztbesuch weiß der Arzt, dass er den Impfstoff verabreichen muss, wenn das Kind ein bestimmtes Alter erreicht hat und noch nicht geimpft wurde. Dies ist bei Impfstoffen gegen häufige Kinderkrankheiten wie Masern, Mumps und Röteln der Fall.

Bei einer freizügigen Empfehlung ist die Impfstoffverabreichung jedoch komplizierter. Im Fall des Borreliose-Impfstoffs sollte die Verwendung des Impfstoffs für „Personen zwischen 15 und 70 Jahren, die in Gebieten mit hohen Raten von Borreliose leben oder arbeiten“ in Betracht gezogen werden. Dies war potentiell verwirrend. Sollte zum Beispiel eine Person, die in einem Büro arbeitet, wenn sie in einem geografischen Gebiet lebt, in dem es eine hohe Rate von Borreliose gibt? Was ist die Definition von „hoher Rate“? Was ist, wenn die Person nur selten im Freien ist? Was ist, wenn die Person einen Hund besitzt, der möglicherweise mehr Zecken ins Haus bringen kann?

Die permissive Empfehlung legte den Ärzten ein hohes Maß an Verantwortung auf, indem sie dafür verantwortlich gemacht wurden, zu wissen, ob ihre Patienten in einem geografischen Gebiet mit hohen Borreliose-Raten lebten, aber sie mussten sich auch die Zeit nehmen, während eines Besuchs ihrer Patienten die Impfung zu besprechen, wenn der Besuch vielleicht aus einem ganz anderen Grund erfolgte. Während Arztbesuche in der Kindheit zur Routine gehören und Diskussionen über Impfstoffe beinhalten, sind Arztbesuche im Erwachsenenalter in der Regel eine Reaktion auf einen bestimmten medizinischen Zustand und beinhalten nicht viel Zeit, um Impfstoffe zu besprechen, für die der Patient ein Kandidat ist. Da die zulässige Empfehlung etwas unklar ist, hat der Borreliose-Impfstoff nicht die Anzahl der Menschen erreicht, die er sonst erreicht hätte.

Zweitens sind Impfstoffe in routinemäßig empfohlenen Zeitplänen normalerweise durch das National Vaccine Injury Compensation Program (NVICP) abgedeckt. Dieses 1988 ins Leben gerufene Programm bietet Entschädigungen für Personen, die Impfstoffverletzungen erleiden, und bietet damit Schutz für Verbraucher und Impfstoffhersteller. Das Programm wird durch eine Steuer in Höhe von 0,75 Dollar auf jeden Impfstoff finanziert, der für die routinemäßige Anwendung im Kindesalter empfohlen wird, und Ansprüche werden für jede Krankheit oder Verletzung bezahlt, die angeblich durch einen Impfstoff verursacht wurde, wie z. B. Anaphylaxie, die durch einen Tetanus-Toxoid-Impfstoff verursacht wurde. (Eine vollständige Liste der Ansprüche, die durch das Programm abgedeckt werden, finden Sie hier. Lesen Sie unseren Artikel über Entschädigungsprogramme für Impfstoffverletzungen, einschließlich des NVICP, hier). Das Programm wurde teilweise als Reaktion auf Klagen gegen Impfstoffhersteller geschaffen. Wenn zu viele Klagen gegen einen bestimmten Impfstoff eingereicht werden – selbst wenn es keinen Beweis dafür gibt, dass der Impfstoff Schaden verursacht – können die Kosten der Rechtsstreitigkeiten zu erhöhten Impfstoffkosten führen oder die Impfstoffproduktion stoppen. Das NVICP erfordert, dass Einzelpersonen zunächst eine Klage beim U.S. Court of Federal Claims einreichen, der Schutz vor leichtfertigen Klagen und solchen ohne wissenschaftliche Grundlage bietet. (Wenn der Kläger die Entscheidung des Bundesgerichts ablehnt, kann er sich dann entscheiden, eine Klage außerhalb des NVICP zu verfolgen.)

Der Borreliose-Impfstoff war nicht durch das NVICP abgedeckt, weil der Impfstoff nicht auf dem empfohlenen Impfplan stand. Dadurch konnten die Kläger direkt gegen SmithKline Beecham klagen, was sie auch taten.

Schließlich litt der Impfstoff unter der schlechten Berichterstattung in der Presse. Behauptungen über Nebenwirkungen, insbesondere, dass der Impfstoff Arthritis verursache, wurden in Ermangelung von Beweisen weit verbreitet, was zu Verwirrung über die Sicherheit des Impfstoffs führte und wahrscheinlich Menschen, die ihn sonst verwendet hätten, von der Verwendung des Impfstoffs abhielt. All diese Faktoren trugen dazu bei, dass der Impfstoff nur in geringem Umfang verwendet wurde, bis er schließlich 2002 eingestellt wurde.

Viele Menschen wissen heute nicht, dass es jemals einen Borreliose-Impfstoff für den Menschen gab – obwohl viele wissen, dass es einen Impfstoff zum Schutz von Hunden gibt – und die Häufigkeit der Krankheit in den Vereinigten Staaten nimmt weiter zu. Die Kombination aus mangelhafter Kommunikation über die empfohlene Anwendung des Impfstoffs und mangelhafter Berichterstattung über mögliche Nebenwirkungen sollte im Zusammenhang mit dem gegenwärtigen Mangel an Vertrauen in Impfstoffe bei einigen Mitgliedern der Öffentlichkeit nicht vergessen werden. In einem Leitartikel der Zeitschrift Nature aus dem Jahr 2006 hieß es, dass im Fall des Borreliose-Impfstoffs „unbegründete öffentliche Ängste Druck auf die Impfstoffentwickler ausüben, der rationale Sicherheitsüberlegungen außer Kraft setzt. „10 Die Autoren dieses Leitartikels räumten jedoch ein, dass die öffentliche Meinung ein wichtiger Faktor bei den Entscheidungen der Unternehmen zur Impfstoffentwicklung ist, und schrieben: „Es mag der Wissenschaft widersprechen, dass Marketingüberlegungen eine solche Rolle bei der Impfstoffentwicklung spielen. Aber das ist in der realen Welt unvermeidlich.“

Trotz all dieser Herausforderungen schlussfolgerten die Autoren: „Die Lyme-Borreliose ist eine ernste Krankheit, und diejenigen, die in Gebieten leben, in denen sie sich ausbreitet, verdienen einen Impfstoff.“

Erste klinische Studien für einen neuen Lyme-Borreliose-Impfstoff des Unternehmens Valneva in Frankreich sind im Gange. Der Beginn einer Phase-2-Studie ist für Ende 2018 geplant.11

Quellen

1. Centers for Disease Control and Prevention. Gemeldete Fälle von Lyme-Borreliose nach Bundesland oder Ortschaft, 2006-2016. CDC. Accessed 17 January 2018.
2. Steere, A.C., Malawista, S.E., Snydman, D.R., et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis Rheum. 1977; Jan-Feb;20(1):7-17. Accessed 17 Jan 2018.
3. Poland, G.A. Vaccines against Lyme Disease: what happened and what lessons can we learn? Clin Infect Dis. (2011) 52 (suppl 3): s253-s258. Acesado el 17 enero 2018.
4. Montgomery County Department of Parks. Ticks and Lyme Disease (Zecken und Borreliose). Montgomery County, Maryland. Acesado el 17 enero 2018.
5. GlaxoSmithKline. Packungsbeilage – LYMErix Lyme Disease Vaccine (Recombinant OspA). 2001. Acesado el 17 enero 2018.
6. Steere, A.C., Sikand, V.K., Meurice, F., et al. Vaccination against Lyme Disease with Recombinant Borrelia burgdorferi Outer-Surface Lipoprotein A with Adjuvant. N Engl J Med. 1998; 339:209-215. Acesado el 17 enero 2018.
7. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Lyme disease vaccines. U.S. Department of Health and Human Services / National Institutes of Health website. 2011. Acesado el 17 enero 2018.
8. Lathrop, S.L., Ball, R., Haber, P., et al. Adverse event reports following vaccination for Lyme disease: December 1998-July 2000. Vaccine. 2002;20:1603-1608. Acesado el 17 enero 2018.
9. Noble, H.B. 3 Suits say Lyme vaccine caused severe arthritis. New York Times. June 13, 2000. Acesado el 17 enero 2018.
10. Anon. When a vaccine is safe. Nature. 2006; 439:509. Accessed el 05 abril 2017.
11. Valneva SE. Valneva meldet positive Phase-I-Zwischenergebnisse für seinen Lyme-Impfstoffkandidaten VLA15. Acesado el 8 mayo 2018.

Fuentes Adicionales

King, L.P. The ongoing 30-year Lyme disease war: Case study of a failure to communicate. The Yale Forum on Climate Change & The Media. 2008. Acesado el 17 enero 2018.

Nardelli, D.T., Munson, E.L., Callister, S.M., Schell, R.F. Human Lyme Disease Vaccines: Past and Future Concerns. Future Microbiology. 2009;4(4):457-469.

Offit, P.A. The Cutter Incident: How America’s First Polio Vaccine Led to the Growing Vaccine Crisis. Yale University Press; 2005.

Steere, A.C., Dwyer, E., Winchester, R. Association of chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles. N. Engl. J. Med. 1990;323, 219-223.

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Ultima actualización 17 enero 2018