Disseminierte intravasale Gerinnung
Unter homöostatischen Bedingungen wird der Körper in einem fein abgestimmten Gleichgewicht von Gerinnung und Fibrinolyse gehalten. Durch die Aktivierung der Gerinnungskaskade wird Thrombin gebildet, das Fibrinogen in Fibrin umwandelt; das stabile Fibringerinnsel ist das Endprodukt der Hämostase. Das fibrinolytische System hat dann die Aufgabe, Fibrinogen und Fibrin abzubauen. Die Aktivierung des fibrinolytischen Systems erzeugt Plasmin (in Gegenwart von Thrombin), das für die Lyse von Fibringerinnseln verantwortlich ist. Der Abbau von Fibrinogen und Fibrin führt zu Polypeptiden, die als Fibrinabbauprodukte (FDPs) oder Fibrinspaltprodukte (FSPs) bezeichnet werden. In einem Zustand der Homöostase ist das Vorhandensein von Plasmin kritisch, da es das zentrale proteolytische Enzym der Gerinnung ist und auch für den Abbau von Gerinnseln, die Fibrinolyse, notwendig ist.
Bei der DIC sind die Prozesse der Gerinnung und Fibrinolyse dysreguliert, und das Ergebnis ist eine weit verbreitete Gerinnung mit daraus resultierenden Blutungen. Unabhängig vom auslösenden Ereignis der DIC ist die Pathophysiologie der DIC, sobald sie initiiert wurde, bei allen Bedingungen ähnlich. Ein kritischer Mediator der DIC ist die Freisetzung eines Transmembran-Glykoproteins namens Tissue Factor (TF). TF ist auf der Oberfläche vieler Zelltypen (einschließlich Endothelzellen, Makrophagen und Monozyten) vorhanden und steht normalerweise nicht in Kontakt mit der allgemeinen Zirkulation, wird aber nach einer Gefäßschädigung in den Kreislauf freigesetzt. Zum Beispiel wird TF als Reaktion auf die Exposition gegenüber Zytokinen (insbesondere Interleukin 1), Tumornekrosefaktor und Endotoxin freigesetzt. Dies spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von DIC bei septischen Zuständen. TF ist auch in Geweben der Lunge, des Gehirns und der Plazenta reichlich vorhanden. Dies hilft zu erklären, warum sich DIC leicht bei Patienten mit schweren Traumata entwickelt. Bei Kontakt mit Blut und Blutplättchen bindet sich TF mit aktiviertem Faktor VIIa (der normalerweise in Spuren im Blut vorhanden ist) und bildet den extrinsischen Tenase-Komplex. Dieser Komplex aktiviert den Faktor IX und X weiter zu IXa bzw. Xa, was zum gemeinsamen Gerinnungsweg und der anschließenden Bildung von Thrombin und Fibrin führt.
Die Freisetzung von Endotoxin ist der Mechanismus, durch den die gramnegative Sepsis die DIC provoziert. Bei der akuten promyelozytären Leukämie führt die Behandlung zur Zerstörung der leukämischen Granulozytenvorläufer, was zur Freisetzung großer Mengen proteolytischer Enzyme aus ihren Speichergranula führt und mikrovaskuläre Schäden verursacht. Andere Malignome können die Expression verschiedener Onkogene verstärken, die zur Freisetzung von TF und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) führen, der die Fibrinolyse verhindert.
Überschüssiges zirkulierendes Thrombin resultiert aus der übermäßigen Aktivierung der Gerinnungskaskade. Das überschüssige Thrombin spaltet Fibrinogen, was letztlich zu multiplen Fibringerinnseln im Kreislauf führt. Diese überschüssigen Gerinnsel fangen Thrombozyten ein, um zu größeren Gerinnseln zu werden, was zu mikro- und makrovaskulärer Thrombose führt. Diese Ablagerung von Gerinnseln in der Mikrozirkulation, in den großen Gefäßen und in den Organen führt zu Ischämie, beeinträchtigter Organperfusion und Endorganschäden, die bei DIC auftreten.
Gerinnungshemmer werden bei diesem Prozess ebenfalls verbraucht. Verminderte Hemmstoffspiegel lassen mehr Gerinnung zu, so dass eine positive Rückkopplungsschleife entsteht, in der eine erhöhte Gerinnung zu mehr Gerinnung führt. Gleichzeitig tritt eine Thrombozytopenie auf, die auf das Einfangen und den Verbrauch von Thrombozyten zurückgeführt wird. Gerinnungsfaktoren werden bei der Entwicklung von multiplen Gerinnseln verbraucht, was zu den Blutungen bei DIC beiträgt.
Gleichzeitig unterstützt überschüssiges zirkulierendes Thrombin die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin, was zur Fibrinolyse führt. Der Abbau von Gerinnseln führt zu einem Überschuss an Fibrinolen, die starke gerinnungshemmende Eigenschaften haben und so zur Blutung beitragen. Das überschüssige Plasmin aktiviert auch das Komplement- und Kinin-System. Die Aktivierung dieser Systeme führt zu vielen der klinischen Symptome, die Patienten mit DIC aufweisen, wie Schock, Hypotonie und erhöhte Gefäßpermeabilität. Die akute Form der DIC gilt als extreme Ausprägung des intravaskulären Gerinnungsprozesses mit einem vollständigen Zusammenbruch der normalen homöostatischen Grenzen. Die DIC ist mit einer schlechten Prognose und einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden.
In jüngster Zeit wurden jedoch die Grundannahmen und Interpretationen der Pathophysiologie der DIC in Frage gestellt. Eine Untersuchung von Sepsis und DIC in Tiermodellen hat gezeigt, dass ein hoch exprimierter Rezeptor auf der Oberfläche von Hepatozyten, der sogenannte Ashwell-Morell-Rezeptor, für die Thrombozytopenie bei Bakteriämie und Sepsis durch Streptococcus pneumoniae (SPN) und möglicherweise andere Erreger verantwortlich ist. Die bei der SPN-Sepsis beobachtete Thrombozytopenie ist nicht auf einen erhöhten Verbrauch von Gerinnungsfaktoren wie Thrombozyten zurückzuführen, sondern darauf, dass die Aktivität dieses Rezeptors es den Hepatozyten ermöglicht, Thrombozyten aufzunehmen und schnell aus dem Kreislauf zu entfernen. Indem der Ashwell-Morell-Rezeptor prothrombotische Komponenten entfernt, bevor sie an der Koagulopathie der DIC beteiligt sind, mindert er den Schweregrad der DIC, reduziert Thrombose und Gewebsnekrose und fördert das Überleben. Die bei der DIC und bei einigen Geweben, denen dieser Rezeptor fehlt, beobachteten Blutungen könnten daher sekundär auf eine erhöhte Thrombose mit Verlust der mechanischen Gefäßbarriere zurückzuführen sein.
Die Aktivierung der intrinsischen und extrinsischen Gerinnungswege führt zu einer übermäßigen Thrombusbildung in den Blutgefäßen. Der Verbrauch von Gerinnungsfaktoren durch die übermäßige Gerinnung führt wiederum zu Blutungen.