Se desconoce la edad exacta de Alepo, aunque se cree que es una de las ciudades más antiguas del mundo habitadas continuamente. Se cree que los primeros pobladores construyeron sus casas en la colina del centro de la ciudad moderna, aprovechando las ventajas defensivas naturales de la zona, las fértiles tierras de cultivo y la proximidad a una fuente de agua, el río Quwayq. Sin embargo, la continua ocupación del lugar hasta la actualidad ha dificultado la búsqueda de pruebas arqueológicas de la historia más temprana del lugar.
El nombre árabe de la ciudad, Ḥalab, es de origen semítico antiguo. Se menciona por primera vez en los archivos de la antigua ciudad de Ebla a finales del tercer milenio a.C. como lugar de un importante templo dedicado al dios de las tormentas de Oriente Próximo, Hadad. A finales del siglo XX, los arqueólogos descubrieron los restos enterrados de este templo en el emplazamiento de la ciudadela medieval de Alepo, en lo alto de la colina del centro de la ciudad. Las partes más antiguas del templo datan del tercer milenio a.C., y el edificio fue renovado varias veces en los milenios siguientes. El grosor de sus muros en ruinas indica que el templo era una torre alta que habría sido visible desde largas distancias.
En el siglo XVIII a.C., Ḥalab era la capital del reino amorreo de Yamkhad. Posteriormente estuvo bajo dominio hitita, egipcio, mitaniano y nuevamente hitita durante los siglos XVII al XIV. En los siglos siguientes alcanzó cierta independencia como principado hitita. Fue conquistada por los asirios en el siglo VIII a.C. y luego fue controlada por los persas aqueménicos desde el siglo VI al IV a.C. La escasez de registros históricos sobre Ḥalab durante los periodos de dominio asirio y aqueménico sugiere que la ciudad había perdido importancia. A principios del siglo III a.C., la ciudad cayó en manos de los seléucidas, que fundaron una colonia macedonia en el lugar y la llamaron Beroea, en honor a la antigua ciudad macedonia que podría haber sido el hogar original de muchos de los colonos que llegaron. Se convirtió en una importante ciudad del periodo helenístico y en un gran entrepôt comercial entre la región mediterránea y las tierras más orientales. La ciudad fue absorbida por la provincia romana de Siria en el siglo I a.C. Es probable que el asentamiento judío en la zona comenzara durante este periodo, y también se estableció una comunidad cristiana. Beroea prosperó como centro de tráfico de caravanas bajo el dominio bizantino, pero fue saqueada e incendiada por el rey persa sasánida Josrow I en el año 540 a.C.
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En el año 637 la ciudad fue conquistada por los árabes, bajo los cuales volvió a su antiguo nombre, Ḥalab. En el siglo X, la dinastía Ḥamdānid se estableció en Alepo como un principado independiente. La ciudad tuvo una brillante vida cultural bajo su dominio: la corte de Sayf al-Dawlah, fundador de la dinastía en Alepo, incluía a luminarias como el poeta al-Mutanabbī y el filósofo al-Fārābī. La ciudad fue asediada y saqueada por el ejército bizantino de Nicéforo II Focas en 962. Siguió un periodo de guerra y desorden, alimentado por las luchas de poder locales y por los esfuerzos bizantinos, fāṭimíes y selyúcidas por hacerse con el control del norte de Siria.
En el siglo XII, Alepo se convirtió en un centro de resistencia musulmana a los cruzados, que la asediaron sin éxito en 1124-25. La amenaza cruzada fue repelida por ʿImād al-Dīn Zangī, que tomó el control de Alepo en 1129, y por su hijo Nūr al-Dīn. Tras la muerte de Nūr al-Dīn, la ciudad pasó al control de la dinastía Ayyūbid, fundada por Saladino (Ṣalāḥ al-Dīn). Bajo los gobernantes Ayyūbid, Alepo vivió un periodo de prosperidad excepcional. Se establecieron tratados con los venecianos, restaurando así el papel de Alepo como entrepôt para el comercio entre Europa y Asia. Se reconstruyó la ciudadela y se ampliaron los mercados y los suburbios de la ciudad. Los gobernantes ayubíes también construyeron varias madrasas para promover el restablecimiento del islam suní en Alepo, que se había convertido en un bastión chií bajo los Ḥamdāníes.
El gobierno de los Ayūbid llegó a su fin en 1260, cuando Alepo fue tomada por los mongoles, que masacraron a sus habitantes. Los mongoles pronto fueron expulsados de Siria por los mamelucos de Egipto, pero la ciudad siguió sufriendo, soportando un brote de peste en 1348 y un devastador ataque de Timur en 1400. El declive de las rutas comerciales del norte a través de Anatolia y el Mar Negro hizo posible un resurgimiento comercial en el siglo XV.