Alerta del campus

Este artículo forma parte de la cobertura continua de la Escuela de Medicina de Harvard sobre medicina, investigación biomédica, educación médica y política relacionada con la pandemia de SARS-CoV-2 y la enfermedad COVID-19.

La pérdida temporal del olfato, o anosmia, es el principal síntoma neurológico y uno de los indicadores más tempranos y comunes de la COVID-19. Los estudios sugieren que predice mejor la enfermedad que otros síntomas bien conocidos como la fiebre y la tos, pero los mecanismos subyacentes de la pérdida de olfato en los pacientes con COVID-19 no han estado claros.

Ahora, un equipo internacional de investigadores dirigido por neurocientíficos de la Facultad de Medicina de Harvard ha identificado los tipos de células olfativas de la cavidad nasal superior más vulnerables a la infección por el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.

Sorprendentemente, las neuronas sensoriales que detectan y transmiten el sentido del olfato al cerebro no se encuentran entre los tipos de células vulnerables.

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En un informe publicado en Science Advances el 24 de julio, el equipo de investigación descubrió que las neuronas sensoriales olfativas no expresan el gen que codifica la proteína receptora ACE2, que el SARS-CoV-2 utiliza para entrar en las células humanas. En cambio, ACE2 se expresa en las células que proporcionan apoyo metabólico y estructural a las neuronas sensoriales olfativas, así como en ciertas poblaciones de células madre y células de los vasos sanguíneos.

Los hallazgos sugieren que la infección de tipos de células no neuronales puede ser responsable de la anosmia en los pacientes de COVID-19 y ayudan a informar sobre los esfuerzos para comprender mejor la progresión de la enfermedad.

«Nuestros hallazgos indican que el nuevo coronavirus cambia el sentido del olfato en los pacientes no infectando directamente las neuronas, sino afectando a la función de las células de apoyo», dijo el autor principal del estudio Sandeep Robert Datta, profesor asociado de neurobiología en el Instituto Blavatnik del HMS.

Esto implica que, en la mayoría de los casos, es poco probable que la infección por SARS-CoV-2 dañe de forma permanente los circuitos neuronales olfativos y provoque una anosmia persistente, añadió Datta, una afección que se asocia a diversos problemas de salud mental y social, en particular la depresión y la ansiedad.

«Creo que es una buena noticia, porque una vez que la infección desaparece, las neuronas olfativas no parecen necesitar ser reemplazadas o reconstruidas desde cero», dijo. «Pero necesitamos más datos y una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes para confirmar esta conclusión».

La mayoría de los pacientes con COVID-19 experimentan algún nivel de anosmia, casi siempre temporal. Los análisis de los registros sanitarios electrónicos indican que los pacientes con COVID-19 tienen 27 veces más probabilidades de sufrir pérdida de olfato, pero sólo tienen entre 2,2 y 2,6 veces más probabilidades de tener fiebre, tos o dificultad respiratoria, en comparación con los pacientes sin COVID-19.

Algunos estudios han insinuado que la anosmia en COVID-19 difiere de la anosmia causada por otras infecciones víricas, incluso por otros coronavirus.

Por ejemplo, los pacientes con COVID-19 suelen recuperar su sentido del olfato en el transcurso de semanas, mucho más rápido que los meses que puede llevar la recuperación de la anosmia causada por un subconjunto de infecciones víricas que se sabe que dañan directamente las neuronas sensoriales olfativas. Además, muchos virus provocan una pérdida temporal del olfato al desencadenar problemas respiratorios superiores, como la congestión nasal. Sin embargo, algunos pacientes con COVID-19 experimentan anosmia sin ninguna obstrucción nasal.

Detectando la vulnerabilidad

En el estudio actual, Datta y sus colegas se propusieron comprender mejor cómo se altera el sentido del olfato en los pacientes con COVID-19, localizando los tipos de células más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2.

Empezaron por analizar conjuntos de datos de secuenciación unicelular existentes que, en total, catalogaban los genes expresados por cientos de miles de células individuales en las cavidades nasales superiores de humanos, ratones y primates no humanos.

El equipo se centró en el gen ACE2, ampliamente encontrado en las células del tracto respiratorio humano, que codifica la principal proteína receptora a la que se dirige el SARS-CoV-2 para entrar en las células humanas. También analizaron otro gen, el TMPRSS2, que codifica una enzima que se cree importante para la entrada del SARS-CoV-2 en la célula.

Los análisis revelaron que tanto ACE2 como TMPRSS2 se expresan en las células del epitelio olfativo, un tejido especializado en el techo de la cavidad nasal responsable de la detección de olores que alberga neuronas sensoriales olfativas y una variedad de células de apoyo.

Sin embargo, ninguno de los dos genes se expresaba en las neuronas sensoriales olfativas. Por el contrario, estas neuronas sí expresaban genes asociados a la capacidad de otros coronavirus para entrar en las células.

Los investigadores descubrieron que dos tipos de células específicas del epitelio olfativo expresaban ACE2 a niveles similares a los observados en las células del tracto respiratorio inferior, las dianas más comunes del SARS-CoV-2, lo que sugiere una vulnerabilidad a la infección.

Entre ellas se encontraban las células sustentaculares, que envuelven a las neuronas sensoriales y se cree que proporcionan apoyo estructural y metabólico, y las células basales, que actúan como células madre que regeneran el epitelio olfativo después de sufrir daños. La presencia de las proteínas codificadas por ambos genes en estas células se confirmó mediante inmunotinción.

En experimentos adicionales, los investigadores descubrieron que las células madre del epitelio olfativo expresaban la proteína ACE2 en niveles más altos tras el daño inducido artificialmente, en comparación con las células madre en reposo. Esto puede sugerir una vulnerabilidad adicional al SARS-CoV-2, pero sigue sin estar claro si esto es importante para el curso clínico de la anosmia en pacientes con COVID-19 o cómo lo es, dijeron los autores.

Datta y sus colegas también analizaron la expresión génica en casi 50.000 células individuales del bulbo olfativo del ratón, la estructura del cerebro anterior que recibe las señales de las neuronas sensoriales olfativas y es responsable del procesamiento inicial de los olores.

Las neuronas del bulbo olfativo no expresaban ACE2. El gen y la proteína asociada sólo estaban presentes en las células de los vasos sanguíneos, en particular los pericitos, que participan en la regulación de la presión arterial, el mantenimiento de la barrera hematoencefálica y las respuestas inflamatorias. Ningún tipo de célula del bulbo olfativo expresaba el gen TMPRSS2.

Pista de la pérdida de olores

En conjunto, estos datos sugieren que la anosmia relacionada con COVID-19 puede surgir de una pérdida temporal de la función de las células de soporte en el epitelio olfativo, lo que indirectamente provoca cambios en las neuronas sensoriales olfativas, dijeron los autores.

«Sin embargo, aún no entendemos del todo cuáles son esos cambios», dijo Datta. «Las células sustentaculares han sido ignoradas en gran medida, y parece que debemos prestarles atención, de forma similar a como tenemos una creciente apreciación del papel crítico que desempeñan las células gliales en el cerebro».