Avances en la investigación del anticuerpo anticardiolipina

Resumen

El anticuerpo anticardiolipina (ACA) es un tipo de autoanticuerpo y es uno de los anticuerpos antifosfolípidos (aPL). Los fosfolípidos con carga negativa de las plaquetas y las membranas de las células endoteliales son los antígenos diana de los ACA. Los ACA son comunes en el lupus eritematoso sistémico y en otras enfermedades autoinmunes, y están estrechamente relacionados con la trombosis, la trombocitopenia y el aborto espontáneo. En 1983, Harris estableció un método para detectar el ACA, y la investigación sobre el anticuerpo ha ganado la atención mundial y se ha desarrollado rápidamente. Para esta revisión, hemos examinado artículos que abarcan la mayoría de los estudios relacionados con el ACA en los últimos 25 años y hemos extraído ideas y conclusiones influyentes en este campo.

1. Introducción

El primer anticuerpo antifosfolípido (aPL) se encontró en pacientes con sífilis en 1906, y sus antígenos asociados se identificaron como fosfolípidos. Los aPL, que incluyen el anticuerpo anticardiolipina (ACA), el anticuerpo anti-beta2-glicoproteína I (β2GPI) y el anticoagulante lúpico (LA), son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos que reaccionan contra los fosfolípidos, los complejos fosfolípido-proteína y las proteínas de unión a fosfolípidos. En 1941 se aisló el cardiofosfolípido del corazón de la vaca y se le dio el nombre de fosfolípido, que tiene la mayor concentración en el miocardio y el músculo esquelético de los mamíferos. Cada molécula de fosfolípido cardíaco contiene cuatro ácidos grasos insaturados, que se oxidan o polimerizan fácilmente. El estudio descubrió que el ACA tenía reactividad cruzada con la mayoría de los fosfolípidos con carga negativa. ACA puede combinarse con fosfodiésteres cargados negativamente en las moléculas de fosfolípidos cardíacos, y los ácidos grasos de las moléculas de fosfolípidos son componentes esenciales de su antigenicidad.

2. Breve introducción del anticuerpo anticardiolipina

ACA es un grupo de anticuerpos heterogéneos que se clasifican en IgG, IgA e IgM. Los ACA pueden combinarse con fosfátidos cardíacos, fosfatidil serina o fosfatidil inositol. El antígeno objetivo del ACA es controvertido. Pueden ser los fosfolípidos del corazón; las proteínas de unión a fosfolípidos del plasma, como la β2GPI; o compuestos de proteínas y fosfolípidos. El antígeno diana también puede ser los fosfolípidos que quedan expuestos por el cambio de conformación tras la formación del complejo o los nuevos determinantes antigénicos en la β2GPI . El ACA puede detectarse en muchas enfermedades, como la enfermedad autoinmune, el aborto recurrente, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad infecciosa. La relación entre el ACA y su manifestación clínica se divide en dos categorías. El ACA en la enfermedad autoinmune y el síndrome antifosfolípido (APS) se encuentra dentro del rango autoinmune, y su antígeno diana es la proteína de unión a fosfolípidos, que puede causar un trastorno de la coagulación; la sífilis y otras enfermedades infecciosas contienen ACA no inmune, cuyo antígeno diana es el cardiofosfato, y no depende de proteínas plasmáticas como la β2GPI.

3. Ensayo de detección en el laboratorio clínico

En 1983, Harris et al. establecieron por primera vez la prueba de ACA utilizando cardiolipina como antígeno, una mezcla de gelatina/solución salina tamponada con fosfato (PBS) para diluir las muestras de suero de los pacientes y anti-IgG o IgM humana radiomarcada para detectar el ACA unido como radioinmunoensayo. En los años siguientes, el método de prueba evolucionó de manera que el suero fetal de vaca o el suero bovino adulto sustituyeron a la gelatina/PBS como diluyente de la muestra para proporcionar suficiente β2GPI para una prueba válida, los anticuerpos antihumanos IgG o IgM marcados con enzimas sustituyeron a los anticuerpos antihumanos IgG o IgM marcados con radiofrecuencias, y se estableció el ensayo inmunoenzimático (ELISA) de ACA. El ACA de los pacientes con APS requiere β2GPI como cofactor para la unión de la cardiolipina. Por lo tanto, los ensayos de ACA pueden depender indirectamente de la función y la estructura de β2GPI.

Muchos estudiosos han estado trabajando en la mejora y estandarización de los métodos de detección de ELISA. Se ha demostrado que tanto las discrepancias como la falta de acuerdo entre laboratorios se deben principalmente a la forma en que los laboratorios realizan la prueba, la forma en que se calibra la prueba y la forma en que se calculan los resultados. Cuando los laboratorios utilizan el kit ELISA estándar y calculan de manera uniforme, la concordancia entre laboratorios mejora mucho. En el 8º Simposio Internacional de Anticuerpos Antifosfolípidos, los expertos señalaron que el uso rutinario de un kit ELISA era la primera opción para el diagnóstico del SFA. Sin embargo, no se dispone de una metodología ELISA estandarizada y la variabilidad intra e interlaboratorio sigue siendo elevada.

Recientemente, se ha demostrado la utilidad de nuevos métodos para la detección de ACA. Los inmunoensayos en línea que emplean una nueva fase sólida hidrofóbica para la detección de ACA parecen ser una alternativa intrigante . El inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA) está disponible para la detección de ACA desde 2010. Un CLIA totalmente automatizado puede utilizar partículas paramagnéticas recubiertas con cardiolipina o β2GPI humana para capturar anticuerpos de las muestras de suero y luego detectar ACA. Meneghel et al. demostraron que el CLIA tenía una sensibilidad comparativa significativamente menor para el ACA IgM pero una especificidad comparativa significativamente mayor para el ACA IgM con respecto a un ELISA casero . El enzimoinmunoanálisis de fluorescencia, que mide la fluorescencia en la mezcla de reacción una vez que se detiene la reacción, se comparó con el ELISA casero. Mattia et al. encontraron que las sensibilidades de los dos métodos eran similares con la excepción de la IgM ACA . En conjunto, deberían desarrollarse sistemas totalmente automatizados de ensayo de ACA para estandarizar las pruebas de ACA como resultado de la significativa variación intra-ensayo e intra-ensayo.

4. El significado clínico de la detección de ACA en el laboratorio

4.1. Enfermedades autoinmunes

4.1.1. Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno inflamatorio crónico, multisistémico y autoinmune que afecta principalmente a las mujeres premenopáusicas . En 2012, el grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics propuso nuevos criterios de clasificación que incluyen contenidos clínicos y serológicos para diagnosticar y clasificar el LES, y el ACA es uno de los seis contenidos serológicos . Hobbs et al. llevaron a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en un solo centro para evaluar las características clinicopatológicas, incluida la ACA de los pacientes pediátricos con nefritis por LES de nueva aparición. Encontraron que el 90% (19/21) de los pacientes eran positivos para ACA . En otro estudio que incluía a 390 pacientes con LES, el 47% tenía un nivel elevado de ACA. Los pacientes con LES presentaban un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) prolongado, trombocitopenia y resultados positivos de la prueba de Coombs, pero no tenían APS. La prolongación del TTPA se asoció fuertemente con la trombosis venosa o arterial. Un estudio descubrió que la activación de las plaquetas no era inducida por ACA+LA (anticoagulante lúpico) +plasma solamente, sino que aumentaba significativamente con ACA+LA+plasma en combinación con difosfato de adenosina (ADP) a una concentración baja que sólo tenía un efecto modesto sobre la activación de las plaquetas. Por el contrario, ninguna de las muestras de plasma ACA+LA-, ACA-LA+ o ACA-LA- fue capaz de aumentar la activación plaquetaria incluso en presencia de estimulación con ADP, lo que indica que el ACA y la LA pueden cooperar para promover la activación plaquetaria y pueden estar implicados en la patogénesis de la trombosis arterial y la trombocitopenia en pacientes con LES . Alharbi et al. evaluaron las diferencias entre el síndrome de solapamiento de la esclerosis sistémica con el lupus eritematoso sistémico (SSc-SLE) y el LES y descubrieron que el nivel de ACA estaba aumentado en los pacientes con SSc-SLE.

4.1.2. APS

El APS es un trastorno autoinmune que se caracteriza clínicamente por eventos tromboembólicos venosos y/o arteriales recurrentes o morbilidad en el embarazo y se asocia con aPLs . Los pacientes deben tener tanto criterios clínicos como de laboratorio para ser diagnosticados con el APS, y el diagnóstico del APS requiere la presencia de al menos uno de los tres aPLs . La trombosis vascular se define como uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos, con afectación de cualquier órgano, y se confirma mediante los correspondientes análisis de imagen y/o histopatológicos . Los criterios de clasificación clínica de la morbilidad del embarazo son los siguientes (1) una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente sano en la 10ª semana de gestación o después de ella, con una morfología fetal normal; (2) uno o más nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente sano en la 10ª semana de gestación o antes de ella, debido a eclampsia o preeclampsia grave, o a insuficiencia placentaria; y (3) tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la 10ª semana de gestación, con anomalías anatómicas u hormonales maternas, en los que se han excluido las anomalías cromosómicas maternas o paternas. El esquema de clasificación de Sydney actualizado recomienda (1) una detección de anticoagulante lúpico según las directrices publicadas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia; (2) ACA (IgG o IgM) superior a 40 unidades de antifosfolípidos IgG o IgM; o (3) anticuerpos anti-β2GPI (IgG o IgM) en niveles superiores al percentil 99 medidos por ELISA . Se ha informado de que el ACA es positivo en el 84-90% de los pacientes con APS y en el 25% de los pacientes con APS (sin LA) . La importancia de las pruebas de ACA en el diagnóstico del APS fue cuestionada en 2002; sin embargo, Nash et al. demostraron que la omisión de las pruebas de ACA en la investigación clínica del APS podría llevar a un fracaso en el diagnóstico del síndrome en una gran proporción de pacientes. En su informe, utilizando 123 pacientes con aPL persistente, más de una cuarta parte de los estudios de la cohorte de pacientes fueron positivos para ACA y negativos para LA y anti-β2GPI . Por lo tanto, no se puede ignorar la importancia del ACA en el diagnóstico del APS.

4.1.3. Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad del tejido conectivo que influye en órganos de todo el cuerpo. La inflamación articular es la manifestación más destacada, y a menudo se observa la afectación de la piel. Desde el punto de vista serológico, la artritis reumatoide puede mostrar el factor reumatoide (FR) y/o otros autoanticuerpos. Wolf et al. recogieron muestras de 173 pacientes consecutivos con artritis reumatoide y analizaron los resultados de laboratorio y las manifestaciones clínicas. Se detectaron niveles anormalmente elevados de IgG y/o IgM ACA mediante ELISA en el suero de 55 (32%) pacientes. También descubrieron que de 36 pacientes con nódulos reumatoides, 17 tenían niveles positivos de ACA (sensibilidad del 47%), lo que indica una asociación estadísticamente significativa. En cambio, Bobbio-Pallavicini et al. investigaron el efecto del tratamiento con infliximab a largo plazo sobre diversos autoanticuerpos en pacientes con AR. Los resultados mostraron un aumento del título de ACA sin ninguna manifestación clínica relacionada. Seriolo et al. sugirieron que la asociación entre la positividad de ACA y la disminución de los niveles de proteína S libre en pacientes con AR puede representar uno de los factores de riesgo de eventos trombóticos.

4.1.4. Púrpura trombocitopénica inmune

La púrpura trombocitopénica inmune (PTI) es un trastorno adquirido caracterizado por una trombocitopenia aislada resultante de la destrucción de las plaquetas periféricas mediada por autoanticuerpos y la ausencia de cualquier causa evidente de inicio y/o subyacente de la trombocitopenia. Despujol et al. recogieron datos de 215 pacientes con PTI y descubrieron que 54 (25%) pacientes tenían ACA, incluyendo 42 (20%) que eran IgG-ACA positivos.

La trombocitopenia, como manifestación del APS primario, tiene una prevalencia reportada del 20 al 46%. Aunque las pruebas sugieren que el ACA puede unirse a las membranas de las plaquetas activadas y causar su destrucción, la patogénesis de la trombocitopenia relacionada con el ACA sigue sin estar clara. Carlos et al. detectaron las IgG e IgM de los aPL mediante ELISA en 21 pacientes con PTI y 33 con APS. Los resultados mostraron que las frecuencias de los anticuerpos IgG en la PTI eran ACA (47,6%) > anti-β2GPI (19%). En el APS, por el contrario, los anti-β2GPI fueron los más frecuentes (73%).

4.2. Trombosis

La AAC es uno de los indicadores de trombosis. Naess et al. sugirieron que los niveles elevados de ACA no eran un factor de riesgo de trombosis venosa posterior en una población general a través de un gran estudio de cohortes de casos anidados basado en la población que contenía 508 casos de trombosis venosa y 1464 sujetos de control emparejados de un total de 66 140 participantes. Los niveles elevados de ACA seguían asociados a un riesgo dos veces mayor de trombosis venosa en presencia de enfermedades autoinmunes (principalmente lupus eritematoso sistémico) . Godoy et al. descubrieron que los niveles séricos de ACA de 34 pacientes que sufrieron trombosis venosa profunda estaban por encima del rango de referencia normal. Sin embargo, en 6 pacientes con trombosis recurrente, 4 resultaron positivos. Por lo tanto, los pacientes con trombosis venosa profunda que son positivos a ACA tenían un mayor riesgo de trombosis recurrente.

ACA atrae a los monocitos a la pared del vaso e induce su adherencia a las células endoteliales, lo que está mediado por moléculas de adhesión como la molécula de adhesión celular intercelular-1, la molécula de adhesión celular vascular-1 y la E-selectina . Un estudio confirmó que el ACA derivado de ratones (NZW × BXSB), un modelo de síndrome antifosfolípido con infarto de miocardio, puede presentar una reacción cruzada con la lipoproteína de baja densidad oxidada, que se cree que induce la transformación de los macrófagos en células espumosas y, en algunos casos, provoca daños en las células endoteliales . Otro estudio descubrió que la IgG ACA era capaz de aumentar la expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) tanto a nivel de proteínas como de ARNm, y la sobreexpresión de la MCP-1 se ha implicado en varias condiciones patológicas, como la aterosclerosis, la trombosis y la enfermedad inflamatoria . Alves et al. revelaron que el ACA induce la producción de óxido nítrico de forma aguda a través del aumento de la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, tanto en modelos ex vivo como in vivo, lo que podría conducir a la inhibición por retroalimentación del óxido nítrico derivado del endotelio y aumentar el riesgo de trombosis . Los posibles mecanismos por los que el ACA causa trombosis son los siguientes (1) El ACA reacciona con los fosfolípidos de la membrana de las plaquetas o de las células endoteliales vasculares, inhibiendo así la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales vasculares (PGI2). De este modo, aumentan los factores que contribuyen a la trombosis. (2) Después de que el ACA dañe las células endoteliales vasculares, se reduce la liberación del activador del plasminógeno, aumentando así la tendencia a la trombosis. (3) El ACA-IgG también puede causar un daño inmunológico directo a las células endoteliales, desencadenando la adhesión de las plaquetas, su agregación y la activación del factor XII . (4) El ACA puede inhibir la regulación de la trombina, reducir la activación de la proteína C y aumentar la actividad de coagulación de la sangre in vivo, promoviendo así la trombosis.

4.3. Aborto recurrente

El aborto recurrente se refiere a abortos espontáneos consecutivos en mujeres. Un estudio destinado a evaluar la prevalencia de ACA elevado en mujeres con antecedentes de al menos dos abortos espontáneos encontró que se identificaron niveles elevados de ACA en el 55,77% de los individuos. Una revisión sistemática y un meta-análisis demostraron una asociación positiva entre los anticuerpos antifosfolípidos y/o el APS en pacientes con abortos recurrentes . Un estudio analizó a 85 pacientes prenatales con pérdida fetal recurrente (casos) y un número igual de pacientes prenatales sin pérdida fetal recurrente (control) emparejados por edad. La conclusión fue que la prevalencia de aPL entre las pacientes prenatales con aborto recurrente era al menos 3 veces mayor que la de las usuarias prenatales normales. Estudios anteriores demostraron que la triple positividad de aPL (ACA, anti-β2GPI y LA) está asociada a complicaciones del embarazo en las portadoras de aPL . Los datos experimentales anteriores confirmaron una correlación positiva entre la ACA y el aborto recurrente, especialmente en relación con el aborto recurrente en fase tardía. Por lo tanto, la ACA puede utilizarse como uno de los indicadores para predecir el aborto en mujeres de alto riesgo.

El posible mecanismo de la ACA que da lugar al aborto recurrente incluye los siguientes aspectos: (1) La ACA interfiere con la proteína V de unión a fosfolípidos dependiente del calcio, que afecta al flujo de sangre entre las vellosidades . (2) La combinación de ACA y fosfátido endotelial vascular puede dañar el endotelio vascular y causar la formación de trombos locales, lo que resulta en un suministro insuficiente de sangre para la membrana decidual y la placenta, lesiones vasculares, embolia placentaria e infarto. (3) El ACA reacciona con las plaquetas o los fosfolípidos de la membrana de las células endoteliales vasculares, provocando la contracción de los vasos sanguíneos locales, la agregación de las plaquetas y la disminución del volumen sanguíneo de la placenta, lo que finalmente da lugar a un embarazo patológico. (4) El nivel de complemento total en suero disminuyó en los pacientes con APS, y el complejo inmune circulante aumentó. Se produce una activación excesiva del complemento, lo que conduce a un aborto fetal y a un desarrollo embrionario limitado . (5) Además, el ACA puede causar vasculitis placentaria, lo que da lugar a un suministro inadecuado de oxígeno y nutrición fetal, causando sufrimiento y muerte del feto.

4.4. Enfermedad cerebrovascular

La AAC está asociada a la enfermedad cerebrovascular. Los estudios epidemiológicos de pacientes con apoplejía cerebral aguda no hemorrágica mostraron que el ACA estaba significativamente elevado en pacientes con infarto cerebral agudo y había aumentado antes de su aparición. El ACA puede estar implicado en el proceso de infarto cerebral. Los estudios han demostrado que el nivel de ACA de los pacientes con infarto cerebral multifocal es significativamente mayor que el de los pacientes con infarto cerebral único. Los pacientes con infarto cerebral positivos para ACA tenían un riesgo significativamente mayor de sufrir un segundo infarto cerebral. Por lo tanto, el ACA puede proporcionar un índice de referencia para el tratamiento clínico.

La relación entre el ACA y los factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular se considera generalmente como sigue: (1) Edad: en los últimos años, se cree que la ACA tiene una mayor tasa positiva en pacientes jóvenes con infarto cerebral . Por lo tanto, en personas de mediana edad y jóvenes, si hay una apoplejía cerebral inexplicable, un ataque isquémico transitorio, una trombosis venosa profunda, etc., se puede seguir examinando mediante el análisis de la ACA. En un estudio de pacientes con infarto cerebral con ACA positivo se observó que había más pacientes mujeres que hombres. Los pacientes positivos tenían más probabilidades de padecer enfermedades cardíacas, sanguíneas y complicaciones neurológicas. Además de otros factores de riesgo, la tasa de recurrencia de los pacientes femeninos era mayor que la de los masculinos . (2) Diabetes: los pacientes con diabetes tienen un trastorno del metabolismo de la glucosa y de los lípidos que puede producir un gran número de radicales libres de oxígeno, lo que hace que las células endoteliales vasculares se dañen, de modo que la función plaquetaria es hiperactiva, produciendo una gran cantidad de ACA. El ACA, a su vez, afecta a la síntesis de PGI2 por parte de las células endoteliales vasculares, interfiriendo con el elemento de ajuste del trombo, el activador de la enzima de la fibrinólisis y la actividad del sistema de la proteína C e inhibiendo la actividad de la trombina III. Además, el ACA también promueve la activación de la función plaquetaria y la enfermedad microvascular, lo que implica la trombosis en el cuerpo. (3) Hipertensión arterial: la propia hipertensión puede provocar lesiones en las células endoteliales vasculares. El ACA puede reaccionar con los fosfolípidos de la membrana de las células endoteliales de la pared arterial, y el daño a las células endoteliales conduce a la exposición de los fosfolípidos de la membrana, induciendo la producción de ACA. Por otra parte, el ACA agrava el daño al endotelio, formando así un círculo vicioso. (4) Tabaquismo: el ACA de los fumadores es significativamente mayor que el de los no fumadores, y su mecanismo puede ser el siguiente: el tabaquismo puede hacer que las LDL sean susceptibles de oxidación, lo que conduce a un aumento de los productos oxidativos en el organismo. Además, la síntesis y la actividad de la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa pueden verse reducidas. Los radicales libres de oxígeno aumentan en gran medida, provocando una lesión de las células endoteliales vasculares para inducir la producción de ACA . (5) Hiperlipidemia: la combinación de ACA y el producto compuesto de β2GPI y fosfolípido reducirá la eliminación de triglicéridos, lo que conducirá a la hipertrigliceridemia . Al mismo tiempo, debido al aumento de la grasa corporal, el cuerpo producirá un gran número de radicales libres de óxido y productos de oxidación y también promoverá la formación de trombos murales, provocando así la aparición de accidentes cerebrovasculares e infarto cerebral.

4.5. Enfermedades infecciosas y otros síntomas

Desde que se describió por primera vez la asociación entre aPL y sífilis, se ha demostrado que muchas otras infecciones víricas, bacterianas y parasitarias inducen anticuerpos antifosfolípidos, especialmente ACA. Una revisión de la literatura muestra que, si bien los ACA se producen con frecuencia en las infecciones víricas, especialmente en el VIH (49,75%), el VHB (24%) y el VHC (20%), no se correlacionan con el riesgo de trombosis ni con las manifestaciones hematológicas. En cuanto a las infecciones bacterianas, la ACA suele estar presente en la lepra (42,7%).

El posible mecanismo de las enfermedades infecciosas que inducen la ACA aún no está muy claro, pero se ha estudiado el mimetismo molecular. Barton demostró que los dos anticuerpos monoclonales humanos de la envoltura del VIH-1 más ampliamente reactivos, 2F5 y 4E10, son autoanticuerpos poliespecíficos reactivos con el fosfolípido cardiolipina. Los ACA pueden ser inducidos por la imitación de autoantígenos de los epítopos conservados de la membrana proximal del virus . Un estudio anterior demostró que la reactividad cruzada inmunológica entre los autoantígenos y los virus, el mimetismo molecular y la inmunomodulación por proteínas virales pueden explicar tanto la reactividad cruzada con los autoantígenos como las funciones anormales de las células T y B en los trastornos autoinmunes.

Unos pocos artículos estudiaron la ACA en otras enfermedades, incluyendo la epilepsia, la preeclampsia, la corea, el síndrome de Budd-Chiari y la pancreatitis crónica (especialmente para la pancreatitis autoinmune). Podría haber una patogénesis mediada por la autoinmunidad, especialmente a través del ACA, en la aparición de estas enfermedades.

5. Conclusión

Creemos que con las continuas mejoras en la medicina y el rápido desarrollo de la ciencia y la tecnología, el método de detección de ACA estará más estandarizado. Teniendo en cuenta que los fosfolípidos con carga negativa son los principales constituyentes de la membrana celular y están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo, los ACA pueden desempeñar un papel en algunas etapas de la patogénesis de varias enfermedades. Estos complejos anticuerpo/anticuerpo representados por ACA están implicados sobre todo en enfermedades sistémicas complejas que afectan a múltiples órganos (LES, enfermedades trombóticas, enfermedades cardiovasculares, etc.). Por ello, no se han realizado suficientes investigaciones sobre su mecanismo molecular. Esperamos que, mediante futuras investigaciones, podamos encontrar un mensajero (como las células efectoras) para vincular orgánicamente el «eje órgano-anticuerpo» e investigar las enfermedades relacionadas con el ACA desde una nueva perspectiva. Como resultado, el estudio de la naturaleza de ACA, su antígeno diana y el método de pruebas de laboratorio de ACA ayudarán a avanzar en la moderna medicina de precisión.

Conflictos de intereses

Los autores no informan de ningún conflicto de intereses financiero o comercial en este trabajo.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el «Proyecto de los seis mejores talentos» de la provincia de Jiangsu (no. WSW-004), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (no. 81671836), y el Laboratorio Clave de Medicina de Laboratorio de la provincia de Jiangsu de China (no. ZDXKB2016005).