Ceftriaxona
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Las concentraciones plasmáticas medias de ceftriaxona tras una única infusión intravenosa (IV) de 30 minutos de una dosis de 0.5, 1 ó 2 g y la administraciónintramuscular (IM) de una dosis única de 0,5 (concentraciones de 250 mg/mL o 350 mg/mL)o 1 g en sujetos sanos se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Concentraciones plasmáticas de ceftriaxona tras la administración de una dosis única
| Dosis/Ruta | Concentraciones plasmáticas medias (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5 hr | 1 hr | 2 hr | 4 hr | 6 hr | 8 hr | 12 hr | 16 hr | 24 hr | |
| 82 | 59 | 48 | 37 | 29 | 23 | 15 | 5 | 0.5 g IM 250 mg/mL | 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 | 0.5 g IM 350 mg/mL | 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 |
| 1 g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1 g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND | |
| 2 g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 31 | 15 | |
| ND = No se ha determinado * Las dosis IV se infundieron a un ritmo constante durante 30 minutos |
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La ceftriaxona se absorbió completamente tras la administración IM con concentraciones plasmáticas máximas medias que se produjeron entre 2 y3 horas después de ladosis. Múltiples dosis IV o IM que oscilaron entre 0,5 y 2 g a intervalos de 12 a 24 horas dieron lugar a una acumulación de ceftriaxona del 15% al 36% respecto a los valores de la dosis única.
Las concentraciones de ceftriaxona en orina se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Concentraciones urinarias de ceftriaxona tras la administración de una sola dosis
| Dosis/Ruta | Concentraciones urinarias medias (mcg/mL) | |||||
| 0 a2 hr | 2 a 4 hr | 4 a8 hr | 8 a12 hr | 12 a 24 hr | 24 a 48 hr | |
| 0.5 g IV | 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 0.5 g IM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 |
| 1 g IV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 | 1 g IM | 504 | 628 | 418 | 237 | ND | ND |
| 2 g IV | 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 | ND = No determinado |
El treintaEl treinta y tres por ciento al 67% de una dosis de ceftriaxona se excretó en la orina como fármaco inalterado y el resto se segregó en el vientre y finalmente se encontró en las heces como compuestos microbiológicamente inactivos.Tras una dosis intravenosa de 1 g, las concentraciones medias de ceftriaxona, determinadas de 1 a 3 horas después de la dosis, fueron de 581 mcg/mL en la bilis de la vesícula biliar, 788 mcg/mL en la bilis del conducto común, 898 mcg/mL en la bilis del conducto cístico, 78,2 mcg/g en la pared de la vesícula biliar y 62,1 mcg/mL en el plasma concurrente.
En un intervalo de dosis de 0,15 a 3 g en sujetos adultos sanos, los valores de la semivida de eliminación oscilaron entre 5,8 y 8,7 horas; el volumen aparente de distribución entre 5,78 y 13,5 L; el aclaramiento plasmático entre 0,58 y 1,45 L/hora; y el aclaramiento renal entre 0,32 y 0,73 L/hora. La ceftriaxona se une de forma reversible a las proteínas plasmáticas humanas, y la unión disminuyó de un valor del 95% de unión a concentraciones plasmáticas de <25 mcg/mL a un valor del 85% de unión a 300mcg/mL La ceftriaxona atraviesa la barrera de la placenta sanguínea.
Los valores medios de la concentración plasmática máxima, la semivida de eliminación, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución tras una dosis intravenosa de 50mg/kg y tras una dosis intravenosa de 75 mg/kg en pacientes pediátricos que padecían meningitis bacteriana se muestran en la Tabla 3. La ceftriaxona penetró en las meninges inflamadas de los lactantes y de los pacientes pediátricos; las concentraciones en el LCR tras una dosis de 50 mg/kg IV y tras una dosis de 75 mg/kg IV también se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios deCeftriaxona en pacientes pediátricos con meningitis
| 50 mg/kg IV | 75 mg/kg IV | |
| Concentración plasmática máxima (mcg/mL) | 216 | 275 | Media vida de eliminaciónvida (hr) | 4.6 | 4.3 |
| Aclaramiento plasmático (mL/hr/kg) | 49 | 60 |
| 338 | 373 | |
| Concentración de FEC-meninges inflamadas (mcg/mL) | 5.6 | 6,4 |
| Rango (mcg/mL) | 1,3 a18,5 | 1,3 a 44 | Tiempo tras la dosis (hr) | 3,7 (±1,6) | 3.3 (±1.4) |
Comparada con la de los sujetos adultos sanos, la farmacocinética de la ceftriaxona sólo se alteró mínimamente en los sujetos de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o disfunción hepática (Tabla 4); Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes con dosis de ceftriaxona de hasta 2 g por día. La ceftriaxona no se eliminó de forma significativa del plasma mediante hemodiálisis. En 6 de los 26 pacientes sometidos a diálisis, la tasa de eliminación de ceftriaxona se redujo notablemente.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos medios de la ceftriaxona en humanos
| Grupo de sujetos | Vida media de eliminaciónVida media (hr) | Aclaramiento plasmático (L/hr) | Volumen de distribución (L) |
| Sujetos sanos | 5.8 a 8,7 | 0,58 a 1,45 | 5,8 a 13,5 |
| Sujetos ancianos (edad media, 70,5 años) Pacientes con deterioro renal | 8,9 | 0,83 | 10.7 |
| Pacientes en hemodiálisis (0 a 5 mL/min)* | 14,7 | 0,65 | 13,7 |
| Severa (5 a 15 mL/min) | 15,7 | 0.56 | 12,5 | Moderado (16 a 30 mL/min) | 11,4 | 0,72 | 11,8 | Suave (31 a 60 mL/min) | 12.4 | 0,70 | 13,3 |
| Pacientes con enfermedad hepática | 8,8 | 1,1 | 13,6 |
| * Aclaramiento de creatinina. | |||
La eliminación de ceftriaxona no se altera cuando se coadministra ceftriaxona con probenecid.
Farmacocinética en el líquido del oído medio
En un estudio, se midieron las concentraciones totales de ceftriaxona (unidas y no unidas) en el líquido del oído medio obtenido durante la inserción de tubos de timpanostomía en 42 pacientes pediátricos con otitis media. Los tiempos de muestreo fueron de 1 a 50 horas después de una única inyección intramuscular de 50 mg/kg de ceftriaxona. Los niveles medios (±SD) de ceftriaxona en el oído medio alcanzaron un pico de 35 (±12) mcg/mL a las 24 horas, y se mantuvieron en 19 (±7) mcg/mL a las 48 horas. Sobre la base de las concentraciones de ceftriaxona en el líquido del oído medio en los intervalos de muestreo de 23 a 25 horas y de 46 a 50 horas, se calculó una vida media de 25 horas. Se desconoce el grado de unión a las proteínas en el líquido del oído medio.
Interacción con el calcio
Se han realizado dos estudios in vitro, uno con plasma de adultos y otro con plasma neonatal de sangre de cordón umbilical, para evaluar la interacción de la ceftriaxona y el calcio. Se utilizaron concentraciones de ceftriaxona de hasta 1 mM (por encima de las concentraciones alcanzadas in vivo tras la administración de 2 g de ceftriaxona en infusión durante 30 minutos) en combinación con concentraciones de calcio de hasta 12 mM (48 mg/dL). La recuperación de la ceftriaxona del plasma se redujo con concentraciones de calcio de 6 mM (24 mg/dL) o superiores en el plasma de adultos o de 4 mM (16 mg/dL) o superiores en el plasma de neonatos. Esto puede ser un reflejo de la precipitación del calcio en la ceftriaxona.
Microbiología
Mecanismo de acción
La ceftriaxona es un agente bactericida que actúa por inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. La ceftriaxona tiene actividad en presencia de algunas betalactamasas, tanto penicilinasas como cefalosporinasas, de bacterias gramnegativas y grampositivas.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a la ceftriaxona se produce principalmente por hidrólisis por betalactamasas, alteraciones de las proteínas de unión a la penicilina (PBP) y disminución de la permeabilidad.
Interacción con otros antimicrobianos
En un estudio in vitro se han observado efectos antagónicos con la combinación de cloranfenicol y ceftriaxona.
La ceftriaxona ha demostrado ser activa frente a la mayoría de las cepas de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicasdescritas en la sección INDICACIONES Y USO:
Bacterias gramnegativas
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Gram-Positivo
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupo Viridans estreptococos
Bacterias anaerobias
Bacteroides fragilis
Especies de Clostridium
Especies de Peptostreptococcus
Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica. Al menos el 90 por ciento de los siguientes microorganismos presentan una concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro inferior o igual al punto de ruptura de susceptibilidad para la ceftriaxona. Sin embargo, la eficacia de la ceftriaxona en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.
Bacterias Gram-Negativas
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Especies de Providencia (incluyendo Providencia rettgeri)
Especies de Salmonella (incluyendo Salmonella typhi)
Especies de Shigella
Bacterias Gram-Bacterias positivas
Streptococcus agalactiae
Bacterias anaerobias
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Métodos de prueba de susceptibilidad
Cuando estén disponibles, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro de los medicamentos antimicrobianos utilizados en los hospitales residentes, en forma de informes periódicos que describan el perfil de susceptibilidad de los patógenos nosocomiales y adquiridos en la comunidad. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar un medicamento antibacteriano para el tratamiento.
Técnicas de dilución
Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de los antimicrobianos. Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIM deben determinarse utilizando un método de ensayo estandarizado1,3. Los valores de la CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 5.
Técnicas de difusión
Los métodos cuantitativos que requieren la medición de los diámetros de zona también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El tamaño de la zona proporciona una estimación de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El tamaño de la zona debe determinarse utilizando un método de ensayo estandarizado2,3. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 30 mcg de ceftriaxona para probar la susceptibilidad de los microorganismos a la ceftriaxona. Los criterios de interpretación de la difusión en disco se proporcionan en la Tabla 5.
Técnicas para anaerobios
Para las bacterias anaerobias, la susceptibilidad a la ceftriaxona como CIM puede determinarse mediante un método de ensayo estandarizado en agar. Los valores de CIM obtenidos deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 5.
Tabla 5: Criterios de interpretación de la prueba de susceptibilidad para la ceftriaxona.
| Patógeno | Concentraciones mínimas inhibitorias (mcg/ml) | Diámetros de la zona de difusión del disco (mm) | |||||
| (S) Susceptible | (I) Intermedio | (R) Resistente | (S) Susceptible | (I) Intermedio | (R) Resistente | ||
| Enterobacteriaceae | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥23 | 20 a 22 | ≤19 | |
| Haemophilus influenzaea | ≤2 | -. | – | ≥26 | – | – | |
| Neisseria gonorrhoea | ≤0.25 | – | – | ≥35 | – | – | |
| Neisseria meningitidisa | ≤0.12 | – | – | ≥34 | – | – | |
| Aislados de meningitis por Streptococcus Pneumoniaeb | ≤0.5 | 1 | ≥2 | – | – | – | |
| Estreptococcus pneumoniaeb noaislados de meningitis | ≤1 | 2 | ≥4 | – | – | – | |
| Grupo beta-hemolítico de las especies de Streptococcus | ≤0.5 | – | – | ≥24 | – | – | |
| Estreptococos del grupo viridiano | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥27 | 25 a 26 | ≤24 | Bacterias anaerobias (método de agar) | ≤16 | 32 | ≥64 | – | – | – |
| La susceptibilidad de los estafilococos a la ceftriaxona puede beducirse a partir de la comprobación de sólo la penicilina y la cefoxitina o la oxacilina. a La ausencia actual de datos sobre los aislados resistentes impide definir cualquier categoría que no sea «Susceptible». Si los aislados arrojan resultados de CMI distintos de los de susceptibles, deben enviarse a un laboratorio de referencia para que se realicen pruebas adicionales. b No se dispone de criterios interpretativos de difusión de disco para discos de ceftriaxona contraStreptococcus pneumoniae, sin embargo, los aislados de neumococos con diámetros de zona de oxacilina de ≥ 20 mm son susceptibles (CMI≤0,06mcg/mL) a la penicilina y pueden considerarse susceptibles a la ceftriaxona. Los aislados de Streptococcuspneumoniae no deben notificarse como resistentes a la penicilina (ceftriaxona) o intermedios basándose únicamente en un diámetro de zona de oxacilina de ≤19 mm. La CIM de ceftriaxona debe determinarse para aquellos aislados con diámetros de zona de oxacilina ≤ 19 mm. |
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Un informe de Susceptible indica que es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza la concentración en el lugar de la infección necesaria para inhibir el crecimiento del patógeno. Un informe intermedio indica que el resultado debe considerarse equívoco, y si el microorganismo no es totalmente susceptible a los fármacos alternativos, clínicamente viables, debe repetirse la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en lugares del cuerpo donde el fármaco está fisiológicamente concentrado o en situaciones en las que se puede utilizar una dosis elevada de fármaco. Esta categoría también proporciona una zona de amortiguación que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un informe de Resistente indica que no es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones normalmente alcanzables en el lugar de la infección; deben seleccionarse otras terapias.
Control de calidad
Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad requieren el uso de controles de laboratorio para supervisar y garantizar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo, así como las técnicas de la persona que realiza la prueba1,2,3,4. El polvo estándar de ceftriaxona debe proporcionar el siguiente rango de valores de CIM que se indica en la Tabla 6. Para la técnica de difusión utilizando el disco de 30 mcg, deben alcanzarse los criterios de la Tabla 6.
Tabla 6: Rangos de control de calidad aceptables para la ceftriaxona
| Cepa QC | Concentraciones inhibitorias mínimas (mcg/ml) | Diámetros de la zona de difusión del disco (mm) | Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03 a 0.12 | 29 a 35 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 22 a 28 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1 a 8 | – |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0.06 a 0,25 | 31 a 39 | Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0,004 a 0.015 | 39 a 51 |
| Pseudomonas aeruginosae ATCC 27853 | 8 a 64 | 17 a 23 | Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,03 a 0.12 | 30 a 35 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (método de agar) | 32 a 128 | – |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (método aaar) | 64 a 256 | – | ATCC® es una marca registrada de la American Type Culture Collection. |
Farmacología animal
En la bilis de la vesícula biliar de perros y babuinos tratados con ceftriaxona se han encontrado discrepancias consistentes en el salto de calcio precipitado de la ceftriaxona.
Estos aparecieron como sedimento arenoso en perros que recibieron100 mg/kg/día durante 4 semanas. Se ha observado un fenómeno similar en babuinos, pero sólo después de un período de dosificación prolongado (6 meses) a niveles de dosis más altos (335mg/kg/día o más). La probabilidad de que esto ocurra en humanos se considera baja, ya que la ceftriaxona tiene una vida media plasmática mayor en humanos, la sal de calcio de la ceftriaxona es más soluble en la bilis de la vesícula biliar humana y el contenido de calcio de la bilis de la vesícula biliar humana es relativamente bajo.
Estudios clínicos
Ensayos clínicos en pacientes pediátricos con otitis media bacteriana aguda: En dos ensayos clínicos estadounidenses adecuados y bien controlados se comparó una dosis única IM de ceftriaxona con un tratamiento de 10 días de antibiótico oral en pacientes pediátricos de entre 3 meses y 6 años.Las tasas de curación clínica y los resultados estadísticos aparecen en la siguiente tabla:
| Día de estudio | Eficacia clínica en población evaluable | |||
| Ceftriaxona dosis única | Comparador – 10 días de terapia oral | Intervalo de confianza del 95% | Resultado estadístico | |
| Estudio 1-U.S. | amoxicilina/clavulanato | Ceftriaxona es inferior al control en el día 14 y 28 del estudio. | ||
| 14 | 74% (220/296) | 82% (247/302) | (-14.4%, -0,5%) | |
| 28 | 58% (167/288) | 67% (200/297) | (-17,5%, -1,2%) | Estudio 2-U.S.5 | TMP-SMZ | La ceftriaxona es equivalente al control en los días 14 y 28 del estudio. | 14 | 54% (113/210) | (-16,4%, 3,6%) |
| 28 | 35% (73/206) | 45% (93/205) | (-19.9%, 0,0%) | |
Un estudio bacteriológico abierto de ceftriaxona sin comparador incluyó a 108 pacientes pediátricos, 79 de los cuales tenían cultivos basales positivos para uno o más de los patógenos comunes. Los resultados de este estudio se tabulan de la siguiente manera:
Tasas de erradicación bacteriológica en la semana 2 y 4 en el análisis por protocolo en el estudio bacteriológico de Roche por patógeno:
| Organismo | Día de estudio 13 a 15 | Día de estudio 30+2 | ||
| No. Analizado | No. Erad. (%) | No. Erad. (%) | ||
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) | Moraxella catarrhalis | 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) |
1. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Métodos para las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos por dilución para las bacterias que crecen en forma aeróbica; Norma aprobada a la novena edición. Documento del CLSI M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500,Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-third Informational Supplement, CLSI document M100-S23. Documento M100-S23 del CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard to Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Métodos para las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos de las bacterias anaerobias; Norma aprobada a la octava edición. Documento M11-A8 del CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Comparación de ceftriaxona y trimetoprim-sulfametoxazol para la otitis media aguda. Pediatrics. Vol. 99, No. 1, January 1997.