Enfermedad hepática alcohólica: dosis y umbral – nuevas reflexiones sobre un viejo tema | Gut

No cabe duda de que el consumo excesivo de alcohol provoca enfermedades hepáticas -desde el simple hígado graso hasta la cirrosis- en determinados individuos. Las preguntas que siguen sin respuesta se refieren a la relación entre la dosis y el riesgo de enfermedad, incluida la existencia de un «umbral de dosis», la influencia del sexo y la proporción exacta de bebedores excesivos que desarrollarán una enfermedad hepática significativa. Hasta hace muy poco, la mayoría de los datos relevantes procedían de estudios retrospectivos que evaluaban la ingesta de alcohol en pacientes hospitalizados en el momento del diagnóstico. Evidentemente, estos estudios sobre pacientes muy seleccionados están sujetos a muchas influencias de confusión1 , y tampoco pueden proporcionar ninguna información sobre el riesgo de enfermedad hepática en la población estratificada en categorías de bebedores. De los dos principales estudios prospectivos que se han realizado, uno se limitó a los hombres y no mostró ninguna relación dosis-respuesta2 y el otro no demostró ningún efecto de umbral o diferencia de sexo en la susceptibilidad a la enfermedad.3 Estas cuestiones controvertidas han sido abordadas de nuevo por dos estudios recientes que han utilizado enfoques metodológicos diferentes pero complementarios, uno de Becker y sus colegas4 y otro de Bellentani y el Grupo de Estudio Dionysos del que se informa en este número (véase la página 845).

Becker y otros llevaron a cabo un estudio longitudinal de la asociación entre la ingesta de alcohol autodeclarada y el riesgo de futuras enfermedades hepáticas en una gran cohorte prospectiva basada en la población de 13.285 sujetos inscritos en el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague. Doce años después de la inscripción, se determinó la incidencia de la enfermedad hepática a partir de los certificados de defunción y los registros de altas hospitalarias. Observaron un aumento pronunciado, dependiente de la dosis, del riesgo relativo de enfermedad hepática inducida por el alcohol por encima de un «umbral» de 7-13 bebidas a la semana en las mujeres y de 14-27 bebidas a la semana en los hombres. Las mujeres tenían un riesgo relativo significativamente mayor que los hombres para cualquier nivel de consumo. Es importante destacar que, de los individuos que consumían más de 70 bebidas a la semana, sólo el 7% eran cirróticos y sólo el 19% tenían alguna evidencia de enfermedad hepática inducida por el alcohol. El principal punto fuerte de este estudio longitudinal prospectivo es que ha relacionado la ingesta actual de alcohol con el riesgo futuro de enfermedad. Su principal defecto tiene que ver con el método de determinación de la enfermedad, que se espera que subestime la incidencia de forma significativa, ya que los datos se limitaron a las muertes y a los eventos de hospitalización.

Bellentani et al han utilizado un enfoque diferente como parte del impresionante Estudio Dionysos, un estudio transversal que determinó la prevalencia de la enfermedad hepática crónica en toda la población adulta de dos ciudades del norte de Italia.5 Todos los individuos fueron sometidos a una historia y examen completos y se les realizaron pruebas de función «hepática» limitadas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa, volumen corpuscular medio, recuento de plaquetas). Los pacientes con cualquier signo clínico de enfermedad hepática o un análisis de sangre anormal se sometieron a una ecografía hepática, y los que presentaban dos de los siguientes factores: estigmas de enfermedad hepática crónica, un recuento bajo de plaquetas o una ecografía anormal, se sometieron a una biopsia hepática. Todos los sujetos completaron un cuestionario detallado sobre la ingesta de alcohol, que fue administrado por un miembro del personal médico. Se excluyeron los individuos con virus de la hepatitis C o antígeno de superficie de la hepatitis B. Bellentani et al informan de un umbral de riesgo de enfermedad hepática, tanto no cirrótica como cirrótica, de 21 bebidas a la semana en hombres y mujeres, con un aumento gradual del riesgo al aumentar la ingesta. El umbral de ingesta a lo largo de la vida para la enfermedad era de 100 kg. El riesgo de enfermedad era dos veces mayor en las mujeres que en los hombres, pero sólo en el rango de dosis de 3 a 8 bebidas al día. Sólo el 4% de los individuos que consumían más de 6 bebidas al día padecían cirrosis y sólo el 10% presentaba algún indicio de enfermedad hepática. El principal punto fuerte de este estudio es la meticulosa determinación de la enfermedad, que permite hacer una estimación precisa de la proporción de pacientes con enfermedad hepática dentro de las categorías de consumo definidas. Sus principales defectos son, en primer lugar, que al determinar la ingesta acumulada de alcohol se asume que la ingesta diaria actual se aproxima a la ingesta diaria de toda la vida, en lugar de adoptar el enfoque alternativo de determinar los historiales completos de consumo de alcohol a lo largo de la vida, como sugieren Skinner y Sheu,6 y, en segundo lugar, que es transversal en lugar de longitudinal.

A pesar de los problemas inherentes a la determinación de la ingesta de alcohol pasada (o futura) a partir de entrevistas únicas, estos dos estudios proporcionan, con mucho, la mejor evidencia que apoya tanto un efecto umbral como una relación dosis-respuesta entre la ingesta de alcohol y el riesgo de enfermedad hepática. Además, muestran claramente que, en ausencia de otros cofactores establecidos, como los virus de la hepatitis, sólo una minoría (en torno al 5%) de los bebedores empedernidos desarrolla cirrosis. Es de suponer que Bellentani et al también tendrán la oportunidad de arrojar más luz sobre la sinergia que se ha señalado entre el alcohol y los virus de la hepatitis a la hora de determinar la gravedad de la enfermedad hepática. Estas observaciones recientes deben considerarse a la luz de las hipótesis actuales sobre los mecanismos de la enfermedad hepática alcohólica, que se relacionan en gran medida con los efectos del metabolismo del etanol que genera tanto acetaldehído como radicales libres. Tanto el acetaldehído como los radicales libres centrados en el carbono se unen covalentemente a las proteínas para formar aductos capaces de iniciar una respuesta inmunitaria y alterar la función de las proteínas.7 Los radicales libres derivados del oxígeno también inducen un estrés oxidativo que puede dañar los hepatocitos directamente, iniciando la peroxidación de los lípidos de la membrana, e indirectamente, estimulando la transcripción de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina (IL) 8.8 El TNF-α también puede liberarse en respuesta a la endotoxemia, que es común en los alcohólicos. Cabría esperar que todos estos mecanismos postulados aumentaran en intensidad con el aumento de la dosis de alcohol. El efecto umbral refleja presumiblemente que, por debajo de un determinado nivel de ingesta, las defensas intrínsecas del organismo pueden hacer frente al insulto; en particular, los antioxidantes celulares, como el glutatión y la superóxido dismutasa, las citocinas antiinflamatorias, como la IL-10, y otros factores responsables de limitar la magnitud de la respuesta inmunitaria. Por encima de este umbral, en determinados individuos, el equilibrio entre los mecanismos de la enfermedad y estos sistemas de defensa favorece el desarrollo de daños en los tejidos. Entre las posibles explicaciones de la susceptibilidad individual se encuentran los factores genéticos que influyen en el metabolismo del etanol9 o en la secreción de citoquinas,10 y/o otros factores ambientales como la dieta. La explicación de la mayor susceptibilidad femenina a la enfermedad, apoyada por estos dos estudios, sigue sin estar clara, pero puede reflejar simplemente una infradeclaración por parte de las mujeres.

La observación restante, y completamente nueva del Estudio Dionysos, es que el riesgo de enfermedad está determinado por el patrón y el tipo de bebida consumida. Los individuos que consumían alcohol con y sin comida y los que tomaban más de un tipo de bebida tenían un riesgo de enfermedad mucho mayor que los individuos que sólo tomaban un tipo de bebida con las comidas. La explicación puede estar relacionada con el efecto de los alimentos en la absorción del etanol, que provoca un aumento más lento y un pico de concentración de alcohol en sangre más bajo, pero también puede deberse a otros factores de confusión aún desconocidos que afectan al riesgo de enfermedad y que son diferentes en los bebedores con patrones de consumo particulares. Para los pacientes y sus médicos, el mensaje parece ser que hay que beber dentro de unos límites razonables y limitarse a consumir su bebida favorita durante o alrededor de las comidas.