if(typeof __ez_fad_position != ‘undefined’){__ez_fad_position(‘div-gpt-ad-microscopemaster_com-box-2-0’)};Células DendríticasDefinición, Producción, Función e Inmunología

En los seres humanos y otros animales, se ha identificado una variedad de células dendríticas y se han clasificado en las siguientes categorías:

• Células dendríticas convencionales (cDCs)
• Células dendríticas plasmocitoides (pDCs)
• Células dendríticas derivadas de monocitos. A menudo se utilizan en la inmunoterapia contra el cáncer

* El nombre de células dendríticas se debe a que estas células tienen largas ramificaciones/extensiones que se asemejan a las de las dendritas (extensiones de las células nerviosas).

Producción de células dendríticas

Según estudios que tenían como objetivo observar la producción de células dendríticas en ratones, los investigadores observaron que, a excepción de las células de Langerhans (un tipo de células dendríticas que se encuentran habitualmente en las capas epidérmicas y en diversos epitelios), las células dendríticas se originan a partir de precursores (precursores de células monocíticas-dendríticas) que se encuentran en la médula ósea.

Estas células, también conocidas como precursores de células dendríticas-macrófagos, se dividen para producir los progenitores comunes de monocitos, así como los progenitores comunes de células dendríticas (cDP), con los progenitores dendríticos comunes dando lugar en última instancia a las células predendríticas y a las células dendríticas plasmacitoides.

A su vez, estas células migran a los tejidos linfoides (así como a los no linfoides) donde se diferencian para producir subconjuntos de las células dendríticas clásicas.

En los seres humanos, se ha demostrado que las células madre hematopoyéticas localizadas en la médula ósea se diferencian primero en progenitores multilinfos y en células progenitoras de granulocitos-macrófagos antes de dar lugar al equivalente humano de los progenitores de células dendríticas macrofágicas (o progenitores de células dendríticas comunes).

A su vez, el progenitor MDP-like (o progenitores CDP-like) se diferencia para producir la célula dendrítica plasmocitoide y las células predendríticas que finalmente dan lugar a las células dendríticas plasmocitoides y a las células dendríticas clásicas respectivamente.

Los progenitores MDP o CDP-like también producen el progenitor monocítico común que se diferencia para formar monocitos que finalmente dan lugar a las células dendríticas inflamatorias derivadas de monocitos.

* En comparación con las otras células dendríticas, las células de Langerhans son producidas por las células precursoras que residen en el saco vitelino o en el hígado fetal.

Los diferentes subtipos de células dendríticas (por ejemplo, las células de Langerhans, las CD plasmocitoides, las CD interdigitantes y las CD mieloides) no sólo tienen diferentes orígenes, sino también diferentes receptores y funciones variadas.

Debido a su naturaleza heterogénea con respecto al fenotipo, la ubicación dentro del cuerpo, así como sus respectivas funciones inmunológicas, son muy capaces de estimular respuestas inmunes apropiadas cuando se exponen a diferentes tipos de patógenos invasores.

Células dendríticas plasmacitoides (pDC)

Las células dendríticas plasmacitoides son un subconjunto de células dendríticas que liberan interferones de tipo I en presencia de patógenos virales y bacterianos. Siendo ésta una de sus principales características, han sido descritas como células productoras de interferón tipo I profesional en algunos libros.

Al producir citoquinas y su papel en la presentación de Ag, las células dendríticas plasmacitoides enlazan el sistema inmune innato y adaptativo haciendo importantes contribuciones al sistema inmune en su conjunto.

Al igual que las células dendríticas clásicas/convencionales, las células dendríticas plasmocitoides se originan en las células madre hematopoyéticas situadas en la médula ósea y constituyen alrededor del 0,05 por ciento del total de células mononucleares de la sangre periférica.

En cuanto a la morfología, son de tamaño medio con un diámetro medio entre el de los linfocitos y los monocitos. Contienen un núcleo redondeado/ovoide que puede aparecer ligeramente hendido cuando se observa al microscopio.

Algunas de las otras características celulares de las células dendríticas plasmocitoides incluyen:

• Cromatina reticular/finalmente dispersa
• Citoplasma eosinófilo
• Nucleolos poco visibles

Producción de IFN-1

Mientras que un número de otras células son capaces de producir interferón tipo I, es la adaptación molecular única de las células dendríticas plasmocitoides la que les ha valido el término de «células productoras de interferón de tipo I profesionales». Como resultado de esta propiedad única, son muy adecuadas para detectar ácidos nucleicos extraños y, en consecuencia, producir grandes cantidades del interferón.

Por esta razón, en el organismo, las células dendríticas plasmocitoides sirven para reconocer varios patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) (por ejemplo, ARN de cadena simple viral, secuencias de ADN de nucleótidos CpG de bacterias, peptidoglicanos y lipopolisacáridos, etc.), lo que las estimula a secretar y liberar señales como la interleucina-6 y los interferones de tipo I en respuesta a la infección.

Aquí, la presencia del patógeno estimula la vía TLR8-MyD88-IRF7 que, a su vez, estimula la producción de interferón tipo I por parte de las células dendríticas plasmocitoides.

* La transcripción del interferón de tipo I está regulada por una serie de factores reguladores del interferón, como el IRF- 3 y 7, así como el factor de transcripción NF-kB.

* Las pDC pueden producir interferones de tipo I entre 100 y 1000 veces más que otras células sanguíneas.

Una vez liberadas las proteínas (interferones de tipo I), activan directamente diversas actividades de la inmunidad innata y adaptativa en respuesta al patógeno invasor.

Los IFN- α y β activan hey actividades citotóxicas y fagocíticas de los macrófagos, la capacidad de las células dendríticas clásicas para presentar antígenos, la producción de citoquinas proinflamatorias, y TNF-α, etc.

A través de estos mecanismos, tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo se activan para responder a determinados patógenos invasores y destruirlos de forma eficaz.

Algunas de las otras funciones de los interferones de tipo I en el sistema inmunitario incluyen:

– Regular al alza la producción de IFN-y por las células asesinas naturales y las células T. En este caso, el IFN-y, que tiene propiedades antivirales, actúa contra los patógenos virales

– Inhibir la replicación de los virus, así como la proliferación bacteriana en el organismo

Al unirse a los receptores IFN-α e IFN-β situados en la superficie de los pDC, el IFN-1 también estimula una respuesta autocrina de retroalimentación positiva.

Además del interferón tipo I, las células dendríticas plasmocitoides también producen interleucina 6 y factor de necrosis tumoral-α que no sólo activan las células dendríticas clásicas, sino que también activan la diferenciación de las células B en células productoras de anticuerpos.

Al activar los marcadores localizados en las células T, también se ha demostrado que los interferones de tipo I promueven la respuesta antitumoral a largo plazo para contrarrestar el desarrollo de células tumorales.

Propiedades tolerogénicas: se ha demostrado que las pDC presentan propiedades tolerogénicas de varias maneras. Por ejemplo, mientras que las pDC tímicas promueven las Treg (células T reguladoras) las localizadas en el hígado y las vías respiratorias controlan la tolerancia oral y de las mucosas.

Como células presentadoras de antígenos

Aunque esta no es su función principal, se ha demostrado que las pDC también actúan como células presentadoras de antígenos. Tras la inflamación, un gran número de estas células son reclutadas en el tejido infectado/inflamado, en los ganglios linfáticos de drenaje, así como en los ganglios linfáticos donde se encuentran las células T.

Aquí, las pDC activan las células T adhiriéndose, procesando y presentando antígenos con el uso de moléculas MHCI y MHCII. Al ser células inmaduras, las pDC no pueden promover eficazmente la proliferación de las células T. Según varios estudios, también se ha demostrado que suprimen las células T reguladoras.

* Aquí, cabe destacar que la capacidad de presentación de antígenos de las pDC sólo se ha demostrado in vitro. Por este motivo, se requieren más estudios para determinar sin lugar a dudas si esto ocurre in vivo.

El VIH y las enfermedades autoinmunes en seres humanos

Por ejemplo, aunque están implicadas en la reducción de la propagación viral durante las primeras etapas de la infección por el VIH, se ha demostrado que la producción continuada de IFN durante las últimas etapas de la replicación viral promueve la hiperactivación de las células T policlonales y la consiguiente depleción de estas células (pDCs).

En el caso de las infecciones por VIH, se ha sugerido que el papel de las pDCs cambia de protector a patógeno. Por ejemplo, mientras que están implicadas en la reducción de la propagación viral durante las primeras etapas de la infección por VIH, se ha demostrado que la producción continuada de IFN durante las últimas etapas de la replicación viral promueve la hiperactivación de las células T policlonales y el consiguiente agotamiento de estas células (pDCs).

A medida que la infección continúa, las pDCs pierden gradualmente su funcionalidad y se agotan, lo que contribuye directamente a la inmunodeficiencia. Además de contribuir a la inmunodeficiencia, las pDCs también se han asociado a enfermedades autoinmunes en seres humanos.

En el caso de enfermedades como la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico, se demostró que el alto nivel de IFN producido por las células pDCs contribuye a la autoinmunidad.

Células dendríticas convencionales (cDCs)

También conocidas como células dendríticas clásicas (o células dendríticas mieloides), las células dendríticas convencionales son todos los tipos diferentes de células dendríticas que no son células dendríticas plasmocitoides. Dado que residen en los tejidos, las células dendríticas convencionales están bien posicionadas para identificar diversos antígenos exógenos y endógenos y activar las respuestas inmunológicas adecuadas.

Al igual que otras células del sistema inmunitario, las células dendríticas clásicas/convencionales tienen una vida corta. Sin embargo, se reponen regularmente mediante precursores de células dendríticas clásicas que circulan en la sangre. Actualmente, las células dendríticas convencionales se dividen en dos categorías principales. Estas incluyen las células dendríticas inmaduras y las maduras.

En el organismo, las células dendríticas inmaduras (que se diferencian de los monocitos) pueden encontrarse en los tejidos periféricos. Aquí, engullen diferentes tipos de patógenos/antígenos a través de un proceso conocido como fagocitosis no selectiva mediada por actina.

Una vez ingeridos, los antígenos/patógenos se descomponen, lo que permite a las células dendríticas (células dendríticas inmaduras) procesar su material antigénico y presentarlo.

* El material antigénico tiene que estar acoplado/adherido a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad para ser presentado en la superficie celular.

La maduración de las células dendríticas, por otra parte, se activa mediante PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos). Mediante receptores de reconocimiento de patrones como los receptores tipo Toll (TLR), las células dendríticas son capaces de reconocer los PAMP (señales de patógenos invasores) que activan el proceso de maduración.

Una vez que maduran, las células dendríticas migran a los ganglios linfáticos donde las células T reconocen el antígeno presentado en la superficie de las células dendríticas maduras.

A través de esta interacción, las células T ingenuas también se activan para producir células T auxiliares o células T citotóxicas que migran al lugar de la infección para destruir el patógeno invasor.

* En ausencia de inflamación y coestimulación, la presentación del antígeno a las DC inmaduras no estimula una respuesta inmunitaria.

* En comparación con las células dendríticas maduras, las células dendríticas inmaduras no pueden activar directamente la proliferación de células T. Esto se debe en gran medida a que no producen suficientes citocinas necesarias para ello.

Características de las células dendríticas maduras e inmaduras

Basándose en estudios microscópicos, se han identificado una serie de diferencias morfológicas entre las células dendríticas maduras e inmaduras que contribuyen a las diferencias en sus respectivas funciones.

En comparación con las DCs maduras que tienen una superficie rugosa (proyecciones similares a las de las dendritas), las DCs inmaduras tienen una superficie redonda y lisa.

Debido a estas diferencias, las células dendríticas maduras, utilizando las extensiones de su superficie, están bien adaptadas para moverse de un sitio a otro. Esta característica les permite migrar y activar células T ingenuas. Las células inmaduras están bien adaptadas para la fagocitosis, un proceso que les permite procesar el material antigénico.

Aparte de las diferencias en la morfología, también hay diferencias en los tipos de moléculas producidas. Dado que las células dendríticas inmaduras producen niveles bajos de moléculas coestimuladoras (por ejemplo, CD83), así como cantidades limitadas de citoquinas inmunoestimuladoras, no pueden activar directamente a las células T ingenuas.

Sin embargo, como las células maduras son capaces de producir cantidades suficientes de estas moléculas, son capaces de activar a las células T ingenuas.

Si bien había resultado difícil describir los diferentes fenotipos de las células dendríticas clásicas basándose en sus marcadores de superficie, estudios recientes han descubierto que Zbtb46, un antígeno específico de las cDC, es más fiable para ello. Esto se debe a que el gen se expresa en las cDCs tanto murinas como humanas, así como en sus progenitores.

Células dendríticas en la piel

Como miembros de la familia dendrítica, las células de Langerhans contribuyen a las respuestas tanto innatas como adaptativas. En la piel, se localizan en la epidermis, donde forman una densa red. Esto les permite interactuar eficazmente con los microorganismos invasores del entorno externo.

En circunstancias normales, las células de Langerhans activan las células T reguladoras situadas en la piel, inhibiendo así las acciones de las células T. En caso de infección, estimulan las respuestas antimicrobianas innatas, así como una respuesta adaptativa mediante la activación de componentes de las células T.

Células dendríticas derivadas de monocitos

Aunque las células dendríticas derivadas de monocitos no eran consideradas como células dendríticas por algunos, éstas, al igual que las pDC, han sido aceptadas como un subconjunto de células dendríticas (células dendríticas no clásicas).

Basándose en los resultados de una serie de estudios anteriores, los investigadores concluyeron que, en el caso de las células dendríticas que se encuentran en los órganos linfoides y en las superficies de las mucosas, la diferenciación no se producía en la médula ósea. Una de las mayores pruebas de ello era el hecho de que las subpoblaciones de estas células dendríticas no podían encontrarse en la médula ósea.

Según los resultados, era evidente que los precursores de estas poblaciones estaban presentes en la sangre. Como apoyo, nuevos estudios descubrieron que, en caso de infección, los monocitos pueden diferenciarse en células dendríticas. Por este motivo, las células dendríticas derivadas de monocitos también se denominan células dendríticas inflamatorias (DCs inflamatorias).

Típicamente, los monocitos se diferencian en macrófagos capaces de ingerir y eliminar células muertas, material extraño y microorganismos invasores, etc. En circunstancias especiales, bajo la influencia del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) durante una infección, los monocitos pueden diferenciarse en células dendríticas.

* En la sangre y la médula ósea, los monocitos son unas 20 veces más que las células dendríticas.

Funciones de las células dendríticas derivadas de monocitos

Antes de diferenciarse en células dendríticas, los monocitos son reclutados primero al lugar de la infección por proteínas conocidas como proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP). Utilizando receptores afines (CCR2) situados en su superficie, los monocitos detectan las MCP y migran al lugar de la infección, donde se diferencian para formar células dendríticas.

Como tales, actúan como precursores de las células dendríticas presentadoras de antígenos en caso de inflamación. Una vez que se diferencian en células dendríticas, los monocitos son capaces de presentar antígenos tanto a las células T ingenuas como a las células T de memoria para la respuesta inmunitaria.

* Fenotípicamente, no es fácil diferenciar entre las células dendríticas derivadas de monocitos (moDC) y las células dendríticas convencionales (cDC) dado que sus patrones de expresión de MHCII, CDIIb y CB11c son similares. Sin embargo, el hecho de que las células dendríticas derivadas de monocitos expresen CD64 ayuda a distinguirlas de las células dendríticas clásicas.

Aplicaciones de las células dendríticas en inmunología

Como se ha mencionado anteriormente, las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más potentes. Debido a esta propiedad, son capaces de activar tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa.

Además de su capacidad para procesar y presentar antígenos a las células T (a la activación de las células T ingenuas), también se ha demostrado que las células dendríticas expresan varias moléculas que activan algunas células del sistema inmunitario o inhiben/limitan dichas respuestas.

Debido a estas propiedades, las células dendríticas son algunas de las células más importantes del sistema inmunitario, actuando como puente entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.

Debido a las propiedades beneficiosas y a los avances en la investigación médica, los investigadores han podido desarrollar vacunas basadas en células dendríticas (DC) para intentar tratar una serie de enfermedades. Un buen ejemplo de ello son las inmunoterapias que se han desarrollado para intentar tratar el cáncer.

Dado que las células dendríticas son capaces de activar respuestas inmunitarias, estas formas de tratamiento tienen como objetivo activar células inmunitarias específicas para que ataquen y destruyan las células cancerosas. Utilizando el IFN-α pegilado, por ejemplo, el objetivo principal es influir en las células inmunitarias específicas del tumor para que destruyan las células malignas.

Además de las inmunoterapias destinadas a tratar enfermedades como el cáncer, los tratamientos basados en DC también se están utilizando para promover la tolerancia inmunológica de los aloinjertos. Los tratamientos basados en células dendríticas tolerogénicas se utilizan para mantener la tolerancia inmunitaria y evitar así el rechazo de los tejidos.

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Cindy Audiger et al. (2018). La importancia de las células dendríticas en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria. ncbi.

Ghada Mohammad Zaki Al-Ashmawy. (2018). Subconjuntos de células dendríticas, maduración y función.

Haibin Li y Bingyi Shi. (2015). Células dendríticas tolerogénicas y sus aplicaciones en trasplantes

Jorge Schettini y Pinku Mukherjee. (2008). Función fisiológica de las células dendríticas plasmacitoides y su potencial uso en la inmunidad contra el cáncer.

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