Mecanismos de acción de la metformina: Dentro y fuera del intestino

Han pasado cien años desde que se descubrió que la guanidina, un compuesto precursor de las biguanidas y, por tanto, de la metformina, tenía un efecto reductor de la glucosa en animales vivos1. En este estudio histórico, Watanabe1 no se propuso identificar agentes reductores de la glucosa, sino comprender el mecanismo que subyace al desarrollo de la tetania en animales sometidos a paratiroidectomía. Watanabe1 llegó a la conclusión de que la guanidina es un factor patógeno responsable de la tetania, porque su administración en conejos provocó calambres musculares «similares a los de la tetania», asociados a niveles bajos de glucosa en sangre. Desde este descubrimiento fortuito de un agente reductor de la glucosa, que se produjo 3 años antes del descubrimiento de la insulina, se han propuesto diversos mecanismos para explicar cómo ejercen sus efectos las biguanidas. Sin embargo, a pesar del tiempo transcurrido, aún no se ha logrado una imagen completa de la acción farmacológica de la metformina, el fármaco antidiabético más administrado.

Se cree que la metformina ejerce su acción antidiabética principal a través de la supresión de la gluconeogénesis en el hígado2, 3. Hasta la fecha, se han identificado dos dianas moleculares clave de la metformina, ambas localizadas en las mitocondrias (Figura 1)2, 4. Así, la metformina inhibe la función del complejo respiratorio mitocondrial I, lo que conduce a un aumento de la relación celular entre el monofosfato de adenosina (AMP) y el trifosfato de adenosina (ATP) como resultado de una reducción de la eficiencia de la producción de ATP. Este aumento de la relación AMP:ATP desencadena la activación de la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), que tiene diversos efectos sobre el metabolismo energético, incluida la regulación a la baja de la expresión de los genes gluconeogénicos2. Se cree que el aumento de la concentración de AMP también inhibe la actividad de la adenilato ciclasa5, un importante mediador de la acción del glucagón, y por lo tanto también resulta en la inhibición de la gluconeogénesis. La segunda diana de la metformina en las mitocondrias es la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial4, que desempeña un papel clave en el transporte de glicerofosfato. Este transporte de oxidorreducción entre el citosol y la mitocondria es necesario para la producción de la forma oxidada de las coenzimas necesarias para las reacciones bioquímicas, como la nicotinamida adenina dinucleótido en las reacciones gluconeogénicas. La metformina inhibe la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial, lo que provoca la supresión de las reacciones gluconeogénicas, incluida la conversión de lactato en piruvato4. Estos diversos hallazgos bioquímicos, junto con los resultados de los análisis de pinzas de glucosa3, indican que el hígado es el principal órgano diana de la metformina en la circulación.

La vida media de la metformina administrada por vía oral en la sangre es tan corta como 3-4 h. Esta rápida desaparición de la metformina de la circulación parece incompatible con la duración del efecto reductor de la glucosa generalmente reconocido por los médicos. Por el contrario, la metformina administrada por vía oral permanece en el tracto gastrointestinal durante un tiempo sustancialmente más largo, un fenómeno que algunos investigadores consideran que explica la diferencia entre la vida media de la metformina en la sangre y el curso temporal aparente de su acción clínica. En 1968, Czyzyk et al.6 demostraron que la administración de butilbiguanida (buformina) en perros atenuaba el aumento de los niveles de glucosa en sangre durante la infusión de glucosa desde un catéter colocado en el duodeno y aumentaba la cantidad de glucosa no absorbida recuperada en el intestino delgado distal. Así, concluyeron que la supresión de la absorción de la glucosa en el intestino podría explicar no sólo el efecto reductor de la glucemia, sino también el efecto antiobesidad y los efectos adversos gastrointestinales de esta clase de fármacos. Aunque la inhibición de la absorción de glucosa en el intestino ya no se reconoce como el principal mecanismo subyacente al efecto reductor de la glucosa de la metformina, los avances en la tecnología de la imagen han demostrado que la metformina influye en el manejo de la glucosa en el intestino humano. Así, se descubrió, también por casualidad, que la acumulación en el colon de fluorodeoxiglucosa marcada con 18F, un derivado no metabolizable de la glucosa, aumenta notablemente tras la administración de metformina (Figura 2)7. Mientras que tanto el mecanismo subyacente como la importancia para el metabolismo de la glucosa de esta observación quedan por determinar, este hallazgo sugiere efectivamente que la metformina afecta al manejo de la glucosa en el colon.

Un reciente ensayo clínico ha aportado pruebas sólidas de que la metformina que permanece en el intestino ejerce un efecto reductor de la glucosa. En este ensayo de fase 2 se midieron las concentraciones en sangre y los efectos terapéuticos tanto de la metformina de liberación prolongada -que se comercializa en varios países, incluidos los EE.UU. y algunas naciones europeas- como de la metformina de liberación retardada (Met DR)8 recientemente desarrollada. La Met DR está formulada para que se libere lentamente en el intestino y se absorba desde la región del intestino que comprende el yeyuno distal hasta el colon. La biodisponibilidad de Met DR es, por tanto, baja, y su absorción es de aproximadamente un 50% de la de la metformina de liberación prolongada. Sin embargo, se comprobó que el efecto reductor de la glucosa de Met DR es similar al de la misma dosis de metformina de liberación prolongada, lo que apoya la idea de que la metformina reduce los niveles de glucosa en sangre no sólo a través de una acción en la circulación, sino también a través de una en el intestino.

¿Cómo podría la metformina lograr tal efecto intraintestinal? Duca et al.9 demostraron una acción de la metformina preabsortiva en el intestino mediada por el sistema nervioso central. La administración de metformina a través de un catéter colocado en el lumen duodenal de ratas produjo una marcada supresión de la producción hepática de glucosa en asociación con la activación de la AMPK en las células duodenales. La expresión de una forma dominantemente negativa de AMPK en las células duodenales o la administración de un antagonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 o de un inhibidor de la proteína quinasa A impidieron este efecto de la metformina sobre la producción de glucosa, lo que sugiere que el efecto está mediado por una vía AMPK-péptido similar al glucagón-1-proteína quinasa A. La atenuación de la producción hepática de glucosa por la administración intraduodenal de metformina también se evitó mediante la inhibición de la señalización de las ramas aferentes o eferentes del nervio vago, o mediante la supresión de la actividad del núcleo del tracto solitario, un núcleo de relevo del vago, lo que sugiere que este efecto de la metformina está mediado por un eje duodeno-sistema nervioso central-hígado y retransmitido por el nervio vago. Mientras que algunos eslabones que faltan por rellenar, como el vínculo mecanístico de la AMPK duodenal con la señalización del péptido-1 similar al glucagón, este estudio descubrió un papel previamente no reconocido del duodeno en la acción de la metformina. El hallazgo de que se libera poca Met DR en el duodeno, sin embargo, también sugiere que la metformina es capaz de ejercer su acción antidiabética en una porción más distal del intestino.

La aplicación de la secuenciación del ácido desoxirribonucleico de nueva generación ha demostrado que la microbiota intestinal desempeña un papel clave en una variedad de fenómenos fisiológicos, patológicos y farmacológicos. Mientras que varios estudios han mostrado una correlación entre la acción de la metformina y los cambios en la microbiota intestinal, un estudio reciente de Wu et al.10 aportó pruebas de una relación causal entre ambos. En este ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado, en el que personas sin tratamiento que habían sido diagnosticadas recientemente de diabetes mellitus de tipo 2 tomaron metformina o un placebo durante 4 meses, se comprobó que la administración de metformina alteraba la microbiota intestinal. Los cambios incluían un aumento de la abundancia de Akkermansia muciniphila -que ya se había demostrado que experimentaba una expansión en el intestino de humanos o roedores tratados con metformina-, así como la estimulación del crecimiento de Bifidobacterium adolescentis, cuyo alcance estaba correlacionado con la mejora del nivel de hemoglobina glucosilada. Se cree que los ácidos grasos de cadena corta producidos por la microbiota intestinal median en las interacciones biológicas con el huésped. El tratamiento con metformina alteró la expresión de los genes relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta y aumentó los niveles de ácidos grasos de cadena corta en las heces. Además, Wu et al.10 transfirieron heces de ratones antes y 4 meses después del tratamiento a ratones sin gérmenes, y descubrieron que las heces de los ratones tratados con metformina mejoraban la tolerancia a la glucosa en los ratones receptores. Aunque sigue sin estar claro qué funciones de qué especies bacterianas son importantes para la acción de la metformina, los resultados de este estudio indican la existencia de un fuerte vínculo causal entre los cambios en la microbiota intestinal y el efecto reductor de la glucosa de la metformina. Para confirmar que los cambios observados en la microbiota eran atribuibles a una acción directa de la metformina, y no a una influencia secundaria resultante de la mejora del metabolismo sistémico, Wu et al.10 cultivaron muestras fecales de sujetos no tratados en «un simulador de intestino» en presencia de metformina. Este experimento ex vivo confirmó que la metformina modulaba directamente la función y el crecimiento de la microbiota en un entorno similar al intestino.

La hipótesis de que el efecto reductor de la glucosa de la metformina está mediado en parte por la microbiota es atractiva. La observación de que el efecto de la metformina sobre la acumulación de fluorodeoxiglucosa marcada con 18F en el colon no había desaparecido por completo 3 días después de dejar de administrar la metformina7 sugiere que este efecto duradero también podría estar influenciado por la microbiota intestinal. Aunque la eficacia y la seguridad de la metformina han quedado establecidas por sus ≥60 años de administración clínica, la posibilidad de que se desarrolle acidosis láctica, un acontecimiento adverso poco frecuente asociado al fármaco, limita a veces su uso. Las directrices y las etiquetas de muchos países advierten a los profesionales sanitarios de que no prescriban metformina a las personas con riesgo de sufrir este grave efecto secundario, entre ellas las que padecen disfunción de órganos importantes, como los pulmones, el corazón, el hígado y los riñones, así como los pacientes de edad avanzada. Dado que la inhibición de la función mitocondrial podría aumentar la producción de lactato, es probable que la acidosis láctica esté relacionada con la acción de la metformina fuera del intestino (Figura 1). Un mayor conocimiento de la acción de la metformina en el intestino podría sentar las bases para el desarrollo de nuevos fármacos antidiabéticos que ejerzan sus efectos sólo en el intestino. Como sugieren Buse et al.8, tales fármacos podrían tener una buena eficacia clínica sin el riesgo de acidosis láctica.