Nueva terapia génica para tratar la leucodistrofia metacromática

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha recomendado que se autorice la comercialización en la Unión Europea de la terapia génica Libmeldy para tratar la leucodistrofia metacromática (LDM), una enfermedad metabólica hereditaria rara que afecta al sistema nervioso. Libmeldy está indicado para niños con las formas «infantil tardía» o «juvenil temprana» de la LDM, que han sido identificados como portadores del gen defectuoso pero que aún no han desarrollado síntomas. También está indicado en niños a los que se les ha diagnosticado la forma juvenil precoz y que han empezado a desarrollar síntomas, pero todavía tienen la capacidad de caminar de forma independiente y antes de la aparición del deterioro cognitivo.

Actualmente no existe cura para la DLM, una enfermedad causada por un fallo en el gen que produce una enzima llamada arilsulfatasa A (ARSA). Esto provoca una acumulación de sustancias llamadas sulfátidos en el sistema nervioso central y periférico. El daño causado por esto conduce a la pérdida progresiva de la función motora y la capacidad cognitiva y, en última instancia, a la muerte.

Alrededor de la mitad de los pacientes con el gen ARSA defectuoso muestran los primeros síntomas antes y hasta la edad de tres años. Cuando los síntomas aparecen en los niños pequeños, el curso de la enfermedad suele ser grave; la mayoría de los niños pierden la capacidad de caminar o hablar a los pocos meses de los primeros síntomas y más del 75% morirá en un plazo de cinco años. Por lo tanto, existe una necesidad médica no cubierta para estos pacientes.

La enfermedad también puede aparecer más tarde durante la infancia o durante la edad adulta. Estos pacientes también experimentan un deterioro de la función motora y cognitiva y acaban muriendo a causa de la enfermedad, aunque a un ritmo más lento que las formas de inicio temprano de la enfermedad.

Libmeldy es un medicamento de terapia génica, para el que se obtienen células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ de la propia médula ósea del paciente o de sangre periférica movilizada. Estas células se modifican para insertar un gen funcional que produzca la enzima ARSA. Cuando las células modificadas se inyectan de nuevo en el paciente como una infusión única, se espera que las células empiecen a producir la enzima ARSA que descompone la acumulación de sulfátidos en las células nerviosas y otras células del cuerpo del paciente.

En su evaluación general de los datos disponibles, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT), el comité de expertos de la EMA para los medicamentos basados en células y genes, consideró que los beneficios de Libmeldy superaban los posibles riesgos en los pacientes con las formas infantiles tardías o juveniles tempranas de la DLM que aún no tienen síntomas y en los pacientes con la forma juvenil temprana con síntomas tempranos de la enfermedad. En los estudios clínicos, Libmeldy demostró que era más eficaz en los pacientes que aún no habían desarrollado síntomas. Una vez que recibieron el medicamento, su rendimiento con respecto a la función cognitiva y motora se mantuvo y fue comparable al de sus compañeros sanos durante el periodo de observación.

Sin embargo, en los pacientes con la forma juvenil temprana de la DLM, que ya presentaban síntomas cuando se les administró Libmeldy por primera vez, los efectos fueron menos pronunciados. Se observó una posible disminución más lenta de la función motora, mientras que la función cognitiva se mantuvo en comparación con lo que se conoce sobre la progresión de la enfermedad en pacientes no tratados. Cuanto más avanzaba la enfermedad en estos pacientes, menos efectos positivos se observaban. Por lo tanto, en los pacientes con la forma juvenil temprana de la DLM que ya han desarrollado síntomas, el CAT concluyó que el éxito del tratamiento es máximo si en el momento del diagnóstico, la selección para el tratamiento y el tratamiento, los niños todavía pueden caminar de forma independiente y no tienen signos de deterioro cognitivo.

Las principales reacciones adversas observadas en los ensayos fueron fiebre y una disminución de la capacidad para combatir las infecciones (neutropenia febril), inflamación de la boca y los labios (estomatitis) y del tracto gastrointestinal (inflamación de la mucosa). Estos efectos secundarios están relacionados con el medicamento de acondicionamiento utilizado para preparar al niño para el tratamiento con Libmeldy.

Como en todas las intervenciones con células madre hematopoyéticas, existe un riesgo teórico de que los pacientes desarrollen neoplasias malignas como leucemia o linfoma más adelante.

El CHMP, el comité de medicamentos de uso humano de la EMA, estuvo de acuerdo con las conclusiones del CAT y recomendó la aprobación de Libmeldy en estos pacientes. Como parte de su recomendación de autorización de comercialización, los comités solicitaron que la empresa utilizara un registro de pacientes para conocer mejor la eficacia y seguridad a largo plazo del medicamento. Los resultados de este estudio de registro se presentarán periódicamente para su evaluación a la EMA.

También se ha solicitado a la empresa que proponga medidas para reducir de forma segura el tiempo total necesario para suministrar al paciente el producto individualizado. Esto se debe a que el tratamiento es más eficaz antes de la aparición de los síntomas o en presencia de síntomas leves tempranos, antes de que los síntomas se agraven y la enfermedad sea rápidamente progresiva.

El tratamiento con Libmeldy sólo debe llevarse a cabo en centros de tratamiento especializados y cualificados, y los pacientes y sus cuidadores deben recibir material educativo adicional para advertirles de los síntomas de la leucemia y el linfoma.

El dictamen adoptado por el CHMP es un paso intermedio en el camino de Libmeldy hacia el acceso de los pacientes. El dictamen se enviará ahora a la Comisión Europea para que adopte una decisión sobre la autorización de comercialización en toda la UE. Una vez concedida la autorización de comercialización, las decisiones sobre el precio y el reembolso tendrán lugar a nivel de cada Estado miembro, teniendo en cuenta el papel/uso potencial de este medicamento en el contexto del sistema sanitario nacional de ese país.

Notas:

• El solicitante de Libmeldy es Orchard Therapeutics (Países Bajos) B.V.
• Libmeldy fue designado como medicamento huérfano el 13 de abril de 2007 para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática. Durante el desarrollo, se recibió asistencia para el protocolo en múltiples ocasiones con el fin de obtener orientación sobre los aspectos de calidad y el programa de estudios clínicos, incluida la demostración de un beneficio significativo.
• Tras este dictamen positivo del CHMP, el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP) evaluará si se debe mantener la designación de medicamento huérfano.
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