OMIM Entry – # 201475 – ACYL-CoA DEHYDROGENASE, VERY LONG-CHAIN, DEFICIENCE OF; ACADVLD

Los errores congénitos de la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales incluyen la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (201450), la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (201470) y la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga.

La deficiencia de VLCAD puede clasificarse clínicamente en 3 formas: una forma grave de inicio temprano con alta incidencia de cardiomiopatía y alta mortalidad; una forma intermedia con inicio en la infancia, normalmente con hipoglucemia hipocetósica y un resultado más favorable; y una forma miopática de inicio en la edad adulta con afectación aislada del músculo esquelético, rabdomiólisis y mioglobinuria tras el ejercicio o el ayuno (Andresen et al., 1999).

Los pacientes de los que se informó que tenían una deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) antes de que se definiera la deficiencia de VLCAD, se descubrió posteriormente que tenían una deficiencia de VLCAD (Strauss et al., 1995; Roe y Ding, 2001).

Hale et al. (1985) informaron de 3 niños no relacionados que se presentaron en la primera infancia con hipoglucemia no cetósica y episodios de parada cardiorrespiratoria asociados al ayuno. Otras características eran hepatomegalia, cardiomegalia e hipotonía. La concentración total de carnitina en plasma era baja. Los hallazgos sugerían un defecto en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Los ensayos específicos mostraron que la actividad de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga era inferior al 10% de los valores de control en fibroblastos, leucocitos e hígado. Las actividades de las deshidrogenasas de cadena media, cadena corta e isovaleril CoA eran normales. En los fibroblastos cultivados, la evolución del CO2 a partir de los ácidos grasos de cadena media y corta era normal y la de los ácidos grasos de cadena larga estaba reducida. Al igual que en la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, se formaron ácidos dicarboxílicos en la orina y niveles relativamente bajos de beta-hidroxibutirato urinario por omega-oxidación de ácidos grasos en el citoplasma. Los padres tenían niveles intermedios de actividad enzimática, lo que sugiere una herencia autosómica recesiva.

Hale et al. (1985) también demostraron la deficiencia de la deshidrogenasa de cadena larga en los fibroblastos de 2 hermanos reportados por Naylor et al. (1980) con características similares a las de sus 3 pacientes.

Treem et al. (1991) describieron un bebé afectado y compararon el caso con 7 casos publicados anteriormente. El bebé tenía hipotonía y un marcado agrandamiento cardíaco, así como hipoglucemia.

Ribes et al. (1992) proporcionaron información de seguimiento sobre un paciente descrito por Riudor et al. (1986). Se había documentado la deficiencia de LCAD en los fibroblastos del paciente y el tratamiento con alimentaciones frecuentes bajas en grasas y altas en carbohidratos, riboflavina y carnitina redujo la frecuencia e intensidad de las crisis. Sin embargo, el paciente desarrolló una cardiomegalia progresiva y una hepatoesplenomegalia persistente. Tras una crisis similar a las sufridas anteriormente, entró en parada cardiorrespiratoria a la edad de 4,5 años.

Bertrand et al. (1993) informaron de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga en una niña de 2 años con un defecto de oxidación de ácidos grasos.

Yamaguchi et al. (1993) identificaron la deficiencia de VLCAD en 3 pacientes previamente diagnosticados con deficiencia de LCAD.

Aoyama et al. (1993) informaron de 2 pacientes varones con deficiencia de VLCAD, según se desprende de los hallazgos in vitro de una actividad muy baja de la palmitoil-CoA deshidrogenasa y de la falta de inmunoreactividad a los anticuerpos contra la proteína VLCAD. Un paciente se presentó a la edad de 3 meses con hipoglucemia hipocetósica, enfermedad hepatocelular y cardiomiopatía. En la autopsia, había una lesión hepatocelular grave y una marcada acumulación de lípidos en muchos tejidos. El otro paciente, descrito por Tonsgard et al. (1991) como un caso de defecto inexplicable de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga, se presentó a la edad de 4 meses con hipoglucemia, disfunción hepatocelular y cardiomiopatía. Las pruebas de laboratorio revelaron hiperamonemia y aumento de los niveles urinarios de adipato y sebacato. El examen microscópico en la autopsia mostró acumulación de lípidos en muchos tejidos.

Ogilvie et al. (1994) informaron de un hombre de 21 años con VLCAD que presentó una historia de 5 años de dolor muscular inducido por el ejercicio y mioglobinuria. La actividad enzimática residual era aproximadamente el 10% de los valores de control. El paciente pudo disminuir la cantidad de dolor si comía un bocadillo de carbohidratos antes o durante el ejercicio.

Aoyama et al. (1995) utilizaron la inmunotransferencia para analizar la deficiencia de la proteína VLCAD en los fibroblastos de la piel de 26 pacientes de los que se sospechaba que tenían un trastorno de la beta-oxidación mitocondrial; 7 muestras contenían niveles indetectables o trazas de la enzima VLCAD. Desde el punto de vista clínico, todos los pacientes con deficiencia de VLCAD presentaban una enfermedad cardíaca, y al menos 4 de ellos presentaban una miocardiopatía hipertrófica. El trabajo bioquímico sugirió una heterogeneidad de mutaciones causantes de la deficiencia en los 7 pacientes. Seis de los 7 pacientes estudiados por Aoyama et al. (1995) eran caucásicos norteamericanos y 1 era asiático. El inicio clínico de la anomalía se produjo en los 4 meses siguientes al nacimiento, el 75% murió en los 2 meses siguientes al inicio, y todos los pacientes presentaban disfunción hepática y enfermedad cardíaca.

Fukao et al. (2001) informaron de una niña japonesa de 14 años de edad que presentó mialgia recurrente y elevación de la creatina quinasa sérica después de un ejercicio moderado. Se le diagnosticó una forma miopática de deficiencia de VLCAD confirmada por análisis genético (609575.0013; 609575.0014). Su primer síntoma clínico de la enfermedad apareció a los 6 años. Nunca había tenido ataques de hipoglucemia, hepatomegalia ni cardiomiopatía. Los estudios de expresión funcional in vitro demostraron que las proteínas mutantes eran sensibles a la temperatura y conservaban una actividad residual a 30 grados Celsius. Fukao et al. (2001) concluyeron que las mutaciones leves sensibles a la temperatura en ambos alelos dieron lugar a las manifestaciones muy leves de este paciente.

Brown et al. (2014) informaron de la evaluación neuropsicológica completa de 7 niños con deficiencia de VLCAD, y de 1 niño adicional con evaluación parcial. Había 2 mujeres y 6 hombres en este grupo. Los coeficientes intelectuales variaron de promedio a superior. No se encontraron déficits en las habilidades motoras finas o gruesas. Un paciente tenía un leve déficit de lenguaje, y 2 habían requerido previamente terapia del habla. Las habilidades de memoria verbal, atención y funcionamiento ejecutivo eran en general medias o superiores a la media; las puntuaciones de la memoria visual eran en su mayoría superiores a la media. Se identificó a un niño con déficit de habilidades sociales y a 2 con problemas de conducta. Un niño obtuvo una puntuación alta en una subescala del espectro autista, y otro fue diagnosticado formalmente con TEA. Brown et al. (2014) concluyeron que la deficiencia de VLCAD no tiene un impacto significativo en las habilidades cognitivas o motoras.

Pena et al. (2016) analizaron de forma retrospectiva los resultados tempranos de los individuos que fueron diagnosticados con deficiencia de VLCAD mediante cribado neonatal en los Estados Unidos y describieron las presentaciones iniciales, el diagnóstico, los resultados clínicos y el tratamiento en una cohorte de 52 individuos de entre 1 y 18 años. No se informó de los síntomas prenatales de la madre, y la mayoría de los recién nacidos permanecieron asintomáticos. La miocardiopatía fue poco común en la cohorte, diagnosticada en 2 de los 52 casos. Las elevaciones de la creatina quinasa fueron un hallazgo común, y generalmente se produjeron por primera vez durante el período de los niños pequeños (de 1 a 3 años de edad). De los 14 sujetos con elevación de la creatina-cinasa, 11 desarrollaron rabdomiólisis. Las evaluaciones diagnósticas requirieron varias modalidades de pruebas, sobre todo perfiles de acilcarnitina en plasma y pruebas moleculares. Las pruebas funcionales, incluido el perfil de acilcarnitina de fibroblastos y el ensayo enzimático de glóbulos blancos o fibroblastos, son un complemento diagnóstico útil si se identifican mutaciones no caracterizadas.

Evans et al. (2016) informaron sobre 22 pacientes con deficiencia de VLCAD identificados por cribado neonatal en Victoria, Australia. Los pacientes fueron tratados con una dieta baja en grasas naturales que se relajó a los 5 años si los pacientes habían sido asintomáticos, pero a todos se les recomendó la suplementación con aceite de triglicéridos de cadena media (MCT) antes y después de la actividad física. Todos los pacientes se encontraban bien, sin episodios de encefalopatía o hipoglucemia, pero 3 pacientes tuvieron episodios de dolor muscular con o sin rabdomiólisis.

Onkenhout et al. (2001) determinaron la composición de ácidos grasos del hígado, el músculo esquelético y el corazón obtenidos postmortem de pacientes con deficiencia de 1 de los 3 tipos de acil-CoA deshidrogenasa: de cadena media, de cadena muy larga y múltiple (MADD; 231680). Se encontraron mayores cantidades de ácidos grasos insaturados múltiples exclusivamente en la fracción de triglicéridos. No pudieron detectarse en las fracciones de ácidos grasos libres o de fosfolípidos. Onkenhout et al. (2001) concluyeron que los intermediarios de la oxidación de ácidos grasos insaturados que se acumulan en estos trastornos son transportados al retículo endoplásmico para su esterificación en glicerolípidos neutros. El patrón de acumulación era característico para cada enfermedad, lo que hace que el análisis de ácidos grasos de los lípidos totales de los tejidos postmortem sea una herramienta útil en la detección de defectos de oxidación de ácidos grasos mitocondriales en pacientes que han fallecido inesperadamente.

La deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga es un trastorno autosómico recesivo (Strauss et al., 1995).

Costa et al. (1996) describieron a 2 pacientes con enfermedad celíaca y desnutrición prolongada cuyo perfil de ácidos orgánicos en orina durante una crisis de descompensación metabólica era similar a los observados frecuentemente en los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga. La primera paciente era una niña con antecedentes de vómitos y escaso aumento de peso desde la introducción de alimentos sólidos a los 3 meses de edad. Clínicamente presentaba retraso en el crecimiento, hipotonía y retraso motor. El cribado metabólico a la edad de 12 meses reveló que los aminoácidos, las purinas, las pirimidinas y los mono y oligosacáridos eran normales. El análisis de ácidos orgánicos en orina reveló un aumento de la excreción de ácidos dicarboxílicos (DC) y 3-hidroxidicarboxílicos (3OHDC) sin cetonuria. Se sospechó de una enfermedad celíaca debido a los problemas gastrointestinales. Con una dieta sin gluten, el perfil de ácidos orgánicos se normalizó completamente. La segunda paciente, una niña, se presentó con una historia clínica similar. El análisis de ácidos orgánicos de la orina recogida a los 12 meses de edad reveló una aciduria dicarboxílica hipocetósica. Tras el diagnóstico de enfermedad celíaca y la introducción de una dieta sin gluten, el perfil de ácidos orgánicos se normalizó por completo. Costa et al. (1996) demostraron que ni la demostración de la aciduria dicarboxílica hipocetósica ni el análisis de las proporciones entre los ácidos DC y 3OHDC urinarios eran motivos suficientes para demostrar un diagnóstico fiable de un posible defecto de oxidación de ácidos grasos.

Ohashi et al. (2004) identificaron a 13 pacientes con la forma miopática de la deficiencia de VLCAD utilizando la inmunohistoquímica para analizar la proteína VLCAD en biopsias de músculo esquelético. El análisis bioquímico confirmó que los 13 pacientes tenían una baja actividad enzimática y cantidades reducidas de la proteína VLCAD. El análisis genético confirmó que todos ellos tenían mutaciones en el gen ACADVL. Ohashi et al. (2004) concluyeron que la técnica inmunohistoquímica era una herramienta de diagnóstico eficaz para la deficiencia de VLCAD.

Cox et al. (1998) describieron a una niña de 5 años con deficiencia de VLCAD confirmada por análisis genético (véase, por ejemplo, 609575.0012). Fue vista por primera vez a los 5 meses de edad con una grave cardiomiopatía hipertrófica, hepatomegalia, encefalopatía e hipotonía. Tras un tratamiento inicial con glucosa y carnitina intravenosas, la paciente prosperó con una dieta baja en grasas complementada con aceite de triglicéridos de cadena media y carnitina y evitando el ayuno. Su hipertrofia ventricular se resolvió significativamente en un año y, desde el punto de vista cognitivo, se encontraba en el rango superior para su edad. Cox et al. (1998) destacaron que el reconocimiento clínico de la deficiencia de VLCAD es importante porque es una de las pocas causas directamente tratables de cardiomiopatía en los niños.

Parini et al. (1998) describieron a un niño de 5 años con deficiencia de VLCAD que se presentó a la edad de 5 años con un daño agudo grave del músculo cardíaco y esquelético, mioglobinuria grave y normoglucemia. Ingresó en el hospital con diarrea aguda grave, habiendo estado previamente sano. Durante los siguientes 6 años, respondió bien al tratamiento con 5 comidas al día, con triglicéridos de cadena media como principal fuente de lípidos, y con almidón de maíz crudo después de la última comida del día. En el momento de la primera presentación en 1992, se había pensado que el paciente tenía una deficiencia de acil-CoA de cadena larga.

Djouadi et al. (2003, 2005) descubrieron que podía lograrse la potenciación farmacológica de una enzima deficiente en células portadoras de mutaciones leves del gen CPT2 (600650), que subyace a la deficiencia de CPT2. Esto se consiguió mediante la exposición de las células al bezafibrato, un fármaco ampliamente utilizado por su acción hipolipemiante y que actúa como agonista de los receptores activados por el proliferador peroxisomal (PPAR). Tras su activación farmacológica, los PPARs desencadenan una regulación al alza de la expresión del gen CTP2, lo que se traduce en un aumento de la actividad enzimática residual del CPT2 y, por tanto, en una corrección del flujo de oxidación de ácidos grasos (FAO) en las células tratadas. Se pensó que este enfoque podría extenderse a otros defectos de la FAO, ya que la vía de señalización de PPAR controla muchas enzimas diferentes en la vía de la beta-oxidación. Djouadi et al. (2005) encontraron un efecto beneficioso del bezafibrato en una pequeña serie de líneas celulares de fibroblastos deficientes en VLCAD.

Gobin-Limballe et al. (2007) investigaron la respuesta al bezafibrato en función del genotipo en 33 líneas celulares de fibroblastos deficientes en VLCAD que representaban 45 mutaciones. Sus resultados mostraron que, a pesar de la gran diversidad de posibles consecuencias de las mutaciones con sentido erróneo para la síntesis, la actividad o el nivel de estado estacionario de la enzima, la estimulación farmacológica de la expresión del gen VLCAD mutante mejoró las capacidades de beta-oxidación en un panel relativamente amplio de genotipos.

En 2 hombres adultos no relacionados con la deficiencia de VLCAD, Orngreen et al. (2007) descubrieron que ni la glucosa intravenosa ni los triglicéridos de cadena media orales tenían un efecto beneficioso sobre la tolerancia al ejercicio.

En fibroblastos cultivados de 2 pacientes con deficiencia de VLCAD, Aoyama et al. (1995) identificaron una deleción de 105 pb en el gen ACADVL (609575.0001).

En 2 pacientes no relacionados con la deficiencia de VLCAD, Strauss et al. (1995) identificaron mutaciones en el gen ACADVL (609575.0002-609575.0004). Ambos pacientes habían sido diagnosticados originalmente con deficiencia de acil-CoA de cadena larga (Hale et al., 1985).

Mathur et al. (1999) identificaron 21 mutaciones diferentes en el gen ACADVL en 18 de 37 niños con cardiomiopatía, hipoglucemia no cetósica y disfunción hepática, miopatía esquelética o muerte súbita en la infancia con esteatosis hepática. El 67% de los niños tenía una miocardiopatía dilatada o hipertrófica grave en el momento de la presentación. En 7 pacientes, sólo se encontró una mutación a pesar de la secuenciación directa de todos los exones. Se observaron mutaciones en la secuencia de consenso de empalme, de cambio de marco y de sentido, así como deleciones en el marco. El ochenta por ciento de estas mutaciones estaban asociadas a la miocardiopatía. Los autores concluyeron que la cardiomiopatía infantil es el fenotipo clínico más común de la deficiencia de VLCAD y destacaron la marcada heterogeneidad alélica de este trastorno.

De los 52 pacientes con deficiencia de VLCAD reportados por Pena et al. (2016), las pruebas moleculares estaban disponibles para 46. En 44 de ellos se identificaron dos mutaciones, mientras que en los 2 restantes solo se identificó una mutación. La mayoría (38 de 46, 83%) eran heterocigotos compuestos, y de los 50 alelos diferentes reportados, 26 eran nuevos. Evans et al. (2016) informaron de 5 mutaciones nuevas entre 22 pacientes con deficiencia de VLCAD identificados en Victoria, Australia.

Andresen et al. (1999) estudiaron 54 pacientes con VLCAD, varios de los cuales habían sido reportados previamente. Veinticinco pacientes tenían la forma infantil grave, el 75% de los cuales se iniciaron en los primeros 3 días de vida. Estos pacientes presentaban cardiomiopatía (92%), hepatomegalia (80%), hipotonía (52%) y muerte temprana (80%). Veintiún pacientes tenían una forma infantil más leve con inicio a los 4 años de edad. Las características clínicas de este grupo incluían cardiomiopatía (19%), hepatomegalia (62%), rabdomiolisis o mioglobinuria (14%), hipotonía (62%) e hipoglucemia hipocetósica (76%). Ocho pacientes tenían una forma adulta miopática, con inicio después de los 13 años. Todos estos pacientes presentaban rabdomiólisis o mioglobinuria, mientras que sólo el 13% tenía miocardiopatía y el 13% hipotonía. El análisis del genotipo identificó 58 mutaciones diferentes de ACADVL en todo el grupo. En los pacientes con la forma infantil grave de ACADV, la mayoría (71%) de los alelos mutantes eran nulos, mientras que en los pacientes con las formas infantiles y adultas más leves de ACADV, se preveía que la mayoría de los alelos (82% y 93%, respectivamente) daban lugar a alguna actividad enzimática residual.

Gregersen et al. (2001) revisaron el conocimiento actual de las relaciones genotipo-fenotipo en la VLCAD, MCAD y SCAD. Discutieron tanto las implicaciones estructurales del tipo de mutación como el efecto modulador de los sistemas de control de calidad de las proteínas mitocondriales, compuestos por chaperonas moleculares y proteasas intracelulares. La constatación de que el efecto del monogénero, como las mutaciones causantes de la enfermedad en estos 3 genes, puede ser modificado por variaciones en otros genes presagia la necesidad de analizar el perfil de las variaciones genéticas adicionales. Afirmaron que el rápido desarrollo de los sistemas de detección de mutaciones, como las tecnologías de chip, hacía factibles estos análisis de perfiles.

En un resumen, Kelly et al. (1991) informaron de la identificación de una mutación en el gen ACADL (gln303-to-lys; Q303K) en 3 pacientes no relacionados con deficiencia de LCAD. No se informó del seguimiento de este resumen.