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La leucemia mieloide crónica (LMC) con Philadelphia positivo (Ph+) es una enfermedad mieloproliferativa clonal marcada por la translocación cromosómica t(9;22) (q22;q11) que da lugar al gen de fusión BCR-ABL1. La proteína de fusión BCR-ABL1 resultante (p210), es una tirosina quinasa constitutivamente activada que impulsa la transformación leucémica de las células madre hematopoyéticas, e induce la progresión de la enfermedad desde la fase crónica temprana (CP) a la fase blástica (BP) que cierra fatalmente el curso de la enfermedad .
A lo largo del último siglo, el tratamiento de la LMC ha pasado de la mera observación a la quimioterapia (principalmente busulfán e hidroxurea) y del trasplante alogénico de células madre (allo-SCT) o del interferón-alfa (IFNα) a los inhibidores de la tirosina-cinasa (TKIs), introducidos por última vez en el año 2000 .
La principal enseñanza de los innumerables estudios clínicos y biológicos realizados a lo largo de todos estos años es que la curación de la LMC sólo puede pasar por la abrogación del clon Ph+, que puede ser detectado y monitorizado por citogenética (análisis de bandas cromosómicas (CBA), o hibridación in situ fluorescente (FISH)) o por reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR) .
En el cambio entre los años 80 y 90, el allo-SCT y el IFNα demostraron reducir el clon Ph+ hasta alcanzar la respuesta citogenética completa (CCyR) que significa la desaparición de las metafases Ph+ por CBA, aunque esto ocurrió en una minoría de pacientes. Esto se tradujo en una menor tasa de progresión a PA y en una prolongación significativa de la supervivencia. Sin embargo, el beneficio se limitó a no más del 10% de los pacientes jóvenes (<50 años) con LMC aptos para ser alotrasplantados en CP y a menos del 10%-15% de los pacientes tratados con IFN que alcanzaron la RCC.
La evidencia de una potencial erradicación del clon Ph+ fue un gran éxito, pero el beneficio global para los pacientes con LMC fue limitado. Sin embargo, al demostrar la eficacia del clon BCR-ABL1 como diana, se había trazado la ruta hacia la curación de la enfermedad.
En los mismos años, se realizaron muchos estudios sobre el pronóstico de la LMC. Fueron igualmente relevantes y han tenido el mérito de enseñarnos otras cosas importantes.
El riesgo de progresión de la enfermedad no es el mismo en todos los pacientes recién diagnosticados y la intensificación de la terapia a través del trasplante o el ensayo de nuevos enfoques terapéuticos debía reservarse principalmente a los pacientes con enfermedad de alto riesgo o con factores pronósticos negativos, capaces de predecir una transformación blástica más temprana.
La puntuación de Sokal, generada en la década de 1980, sigue representando la referencia para definir el riesgo de progresión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La puntuación Sokal ha sido emparejada, pero no sustituida, por la puntuación Euro generada y adaptada para los pacientes candidatos a recibir terapia con IFNα y, más recientemente, por la puntuación EUTOS para los pacientes que reciben TKIs. Aunque se basa en parámetros clínicos y hematológicos sencillos (edad, tamaño del bazo, recuento de plaquetas y blastos), se sigue utilizando ya que sigue siendo una herramienta fundamental para planificar la estrategia terapéutica.
En las últimas décadas, se ha realizado un elevado número de estudios biológicos para dilucidar los mecanismos moleculares de la patogénesis y progresión de la LMC . Los resultados de estos estudios fueron fundamentales para entender cómo y por qué la proteína tirosina quinasa p210 es capaz de impulsar la transformación leucémica de los progenitores hematopoyéticos Ph+ alterando la proliferación celular, la apoptosis, la adhesión e induciendo la inestabilidad genómica . Ahora bien, podemos decir que estos estudios allanaron el camino para la terapia diana actual.
La llegada de los TKI en la década de 2000 cambió radicalmente el destino de la LMC, ya que imatinib (IM), antes, y nilotinib (NIL), dasatinib (DAS) o bosutinib (BOS), después, demostraron ser capaces de prevenir la transformación blástica de la enfermedad y prolongar significativamente la supervivencia . Alcanzar tal objetivo en hasta el 90% de la población de pacientes tratados en primera línea con TKIs podría significar que la curación de la LMC se ha logrado finalmente, pero esto no es del todo cierto.
Persisten varias críticas, y la más relevante es la sostenibilidad de la terapia a largo plazo con TKIs en términos de cumplimiento, toxicidad y costes.
De hecho, para prolongar la supervivencia, todos los pacientes deberían tomar cualquier TKI, a la dosis estándar, diariamente y de por vida. La adherencia y la tolerancia al tratamiento crónico, la aparición de efectos secundarios tardíos e inesperados, el empeoramiento de la calidad de vida y los elevados costes de la terapia son todavía cuestiones abiertas.
Dado que la edad media de la LMC es de 60 años, aproximadamente el 50% de los pacientes son más jóvenes y tienen una esperanza de vida de 25-30 años . Por lo tanto, ¿puede continuarse el tratamiento con TKI durante un periodo de tiempo tan largo? El otro 50% de los pacientes con LMC son mayores de 60 años . Teniendo en cuenta que la tolerancia y la adherencia al tratamiento con TKIs disminuyen progresivamente con el tiempo y con la edad, ¿el bajo cumplimiento y la adherencia al tratamiento comprometen la eficacia de la terapia en los ancianos?
Estas preguntas son clínica y socialmente relevantes, porque se sabe que la incidencia de la LMC progresa con la edad y, en los próximos años, se espera que la prevalencia de la LMC en la población anciana se duplique o triplique. Por lo tanto, por diferentes razones, está claro que una terapia a largo plazo con TKIs no es fácilmente sostenible para la gran mayoría de los pacientes.
Además, teniendo en cuenta que el coste de la terapia con TKIs/año puede oscilar entre los 10.000 y los 42.000 euros, podemos entender fácilmente la enorme cantidad de dinero que los Sistemas Nacionales de Salud tienen que sostener durante muchos años.
Desgraciadamente, ni los IM ni los TKIs de segunda generación más potentes (por ejemplo, NIL o DAS) son capaces de erradicar las células madre leucémicas Ph+ (LSC Ph+) y permitir una «cura biológica» de la enfermedad . Sin embargo, la observación de que un número limitado de pacientes puede alcanzar un nivel de enfermedad residual mínima molecular tan bajo que el tratamiento puede interrumpirse con éxito ha abierto la posibilidad de obtener una «cura operativa», y considerar la remisión libre de tratamiento (RFT) como objetivo de la terapia de la LMC .
Las recomendaciones más recientes sobre el manejo de la LMC destacan lograr la interrupción del tratamiento (TD) y mantener la RFT pero, al mismo tiempo, no aclaran si la RFT es una estrategia rentable y adecuada para todos los pacientes con LMC .
En varios ensayos, cientos de pacientes de hasta 75 años de edad que recibían IM, NIL o DAS han sido seleccionados para la TD después de lograr una respuesta molecular (DMR) profunda (≥MR4.0, definida como una disminución de 4 log en los niveles del transcrito BCR-ABL1 con respecto a la línea base estandarizada) y duradera (2 o 3 años). De ellos, el 40%-50% mantiene la RFT, mientras que el 50%-60% restante de los pacientes que pierden la respuesta molecular mayor (RMM o RM3.0) pueden recuperar con seguridad la RMD anterior reanudando el tratamiento diario, sin riesgo de progresión de la enfermedad.
Sin embargo, las estrategias actuales de interrupción de los TKI están todavía muy lejos de considerarse óptimas porque las definiciones de RM «profunda» y «duradera» son inciertas e inexactas y la selección de los pacientes no es, por tanto, fiable.
La evaluación de la DMR a través de la medición molecular de los niveles de transcripción de BCR-ABL1 en la sangre periférica mediante RT-qPCR es necesaria para dirigir al paciente a la discontinuación de TKI pero, inesperadamente, no existe una correlación estrecha entre la profundidad y la duración de la DMR, y la tasa de mantenimiento de la TFR. La razón podría buscarse en las limitaciones intrínsecas de la RT-qPCR, que consisten principalmente en la falta de precisión en la cuantificación de los bajos niveles de la diana (transcrito BCR-ABL1) . Así, la gran mayoría de los pacientes que se someten a la interrupción del tratamiento se seleccionan preferentemente entre aquellos con niveles indetectables del transcrito BCR-ABL1 por RT-qPCR . A pesar de esta selección restrictiva, entre el 50% y el 60% de los pacientes con RM indetectable por RT-qPCR pierden la RM en el primer año de la interrupción . Por lo tanto, el beneficio de la política de TD y TFR se restringe a no más del 15%-25% de toda la población de pacientes con LMC. Esta tasa es bastante similar a la proporción de pacientes que se han beneficiado del trasplante o del IFNα en el pasado.
Aunque no más del 50% de los pacientes que logran una DMR (menos del 25% de la población global de LMC) mantienen la TFR tras la interrupción de los TKI, esta política se ha convertido en una práctica clínica habitual durante los últimos años .
En la actualidad, varios ensayos están desafiando una segunda TFR en aquellos pacientes que fracasaron en la primera, utilizando TKIs diferentes y más potentes, o combinaciones experimentales que incluyen nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción . Estos estudios exploratorios encaminados a conseguir una segunda TFR sugieren que la estrategia de la TFR de primera línea puede ser muy fascinante, pero en gran medida está en quiebra. En consecuencia, la gran mayoría de los pacientes con LMC (>60%-70%), en la actualidad, no tienen ninguna alternativa válida que no sea continuar con el tratamiento estándar con TKIs, a diario y de por vida.
Mirando a los pacientes que se someten a la interrupción de los TKIs, hay una tendencia a reservar la estrategia de TFR para los más jóvenes y a utilizar los TKIs de 2ª generación más potentes de primera línea, con el fin de obtener la DMR. Sin embargo, las indicaciones de la estrategia TFR se han vuelto a discutir recientemente y se ha considerado que el uso de los TKI de segunda generación no es rentable. A la luz de estas últimas consideraciones, parece cuestionable seguir la estrategia de TFR en todos los pacientes con LMC, independientemente de la edad y del tipo de TKI. En casi todas las enfermedades, la edad es uno de los factores más importantes a la hora de prestar atención y los objetivos suelen ser muy diferentes en los jóvenes y en los ancianos. Las razones por las que no se consideran diferentes estrategias relacionadas con la edad en el caso de la LMC deben ser discutidas más a fondo.
En los últimos años se han investigado otras estrategias en lugar de la TD: es el caso de la terapia intermitente con TKI. Esta estrategia se ha llevado a cabo en dos ensayos multicéntricos prospectivos italianos: el ensayo INTERIM fase II y el ensayo OPTkIMA fase III en curso . En el primer estudio, se administró IM de forma intermitente, un mes sí y un mes no, en pacientes de edad avanzada (>65 años) con MR3.0/MR4.0 de larga duración (>2 años). En el segundo estudio, se está desescalando progresivamente IM, NIL o DAS en un ensayo aleatorizado de fase III (brazo fijo: un mes de inicio y un mes de finalización versus brazo progresivo: un mes de inicio y un mes de finalización durante el primer año, un mes de inicio y dos meses de finalización durante el segundo año, un mes de inicio y tres meses de finalización durante el tercer año) .
El objetivo de estos estudios es mantener al menos la RMM (MR3.0) con una dosis de TKI disminuida (50% menos o más), posiblemente reduciendo la toxicidad a largo plazo y mejorando la calidad de vida (QoL). La primera experiencia sobre la administración intermitente IM (INTERIM) demostró que el 60% de los pacientes permanecen en ensayo y en MMR (MR3.0) tras 7 años de seguimiento, con ahorro de costes y toxicidad .
Muchos médicos consideran este enfoque una estrategia de retaguardia pero, dado que la gran mayoría (>60-70%) de los pacientes con LMC están excluidos de la TFR, una política basada en el uso de la dosis mínima eficaz para mantener al menos la RMM debería considerarse una opción de tratamiento pragmática y sostenible.
Más recientemente, Clark et al. indicaron que una desescalada del tratamiento durante 1 año (IM 200 mg/día) podría ser una estrategia útil para una mejor selección de los candidatos a la siguiente TD . Esta selección «clínica» basada en el mantenimiento de la RM al 12º mes puede mejorarse controlando estrictamente la pendiente de la RM y seleccionando para la TD a aquellos pacientes con una pendiente de la RM que muestren una estabilidad de los niveles del transcrito BCR-ABL1.
A pesar de todas las estrategias mencionadas anteriormente, es crucial recordar que el objetivo principal en la LMC sigue siendo evitar posibles progresiones a fases avanzadas. El fracaso de los TKIs de segunda generación es una situación de riesgo bastante común. Un estudio reciente mostró que el 13% de los pacientes tratados con TKIs de segunda generación en primera línea en la práctica clínica interrumpen el tratamiento. Al igual que los datos en segunda línea, las causas más comunes de fracaso son la resistencia y la intolerancia . La última actualización de las recomendaciones de la ELN es favorable al uso de ponatinib en casos de resistencia a los TKIs de segunda generación debido a una presumible mayor tasa de respuesta en comparación con bosutinib y otros TKIs de segunda generación . Al considerar las opciones de tratamiento en esta situación, es vital tener en cuenta las probabilidades de sufrir posibles efectos secundarios graves, con el fin de evitarlos. El uso de ponatinib en pacientes de alto riesgo cardiovascular es una situación difícil. Las reducciones de la dosis de ponatinib en los pacientes que logran una respuesta se han relacionado con menos efectos secundarios. Sin embargo, en la actualidad, la mejor dosis de inicio, o los beneficios de los antiagregantes concomitantes, siguen siendo inciertos . Se están probando nuevos TKI en este grupo de pacientes. Asciminib es un nuevo inhibidor de BCR-ABL1 que difiere de los anteriores TKIs aprobados en la LMC en que no se une al sitio de unión al ATP de la quinasa. Los datos publicados recientemente mostraron altas tasas de pacientes que alcanzaron respuestas óptimas, con un perfil de seguridad favorable en poblaciones anteriores muy pretratadas . Cabe destacar que este compuesto es el primer TKI que puede combinarse con los «TKIs clásicos», lo que podría ser de interés en pacientes que albergan diferentes mutaciones resistentes, así como para prevenir la aparición de otras nuevas. Los datos de los ensayos clínicos en curso determinarán si asciminib será una nueva opción de tratamiento para el manejo de nuestros pacientes.
En todos los pacientes que fracasan en la terapia, se recomienda el perfil de mutaciones del dominio quinasa BCR-ABL1, ya que puede proporcionar una información importante que complementa las consideraciones de seguridad en el algoritmo de decisión terapéutica . Las mutaciones del dominio de la quinasa BCR-ABL1 no son el único mecanismo que puede desencadenar la resistencia a los TKI, pero sí son el único que se puede utilizar, ya que se sabe que cada TKI de primera y segunda generación tiene un espectro preciso de mutaciones resistentes, y ponatinib podría mostrar una eficacia reducida contra algunas mutaciones compuestas . Una serie de estudios retrospectivos y un gran estudio prospectivo reciente han demostrado que el uso de la secuenciación de nueva generación (NGS) facilita la detección sensible y la evaluación cuantitativa de las mutaciones en los pacientes con respuestas «fallidas» y «de advertencia» . La NGS puede identificar y cuantificar mutaciones en los transcritos de BCR-ABL1 hasta un 1%-3% de abundancia y resolver la arquitectura clonal en la mayoría de los casos que albergan múltiples mutaciones, discriminando así fácilmente entre mutaciones compuestas (dos mutaciones en cis) y policlonalidad (dos mutaciones en trans) . El panel de la ELN ha incorporado el uso de la NGS en las últimas recomendaciones de tratamiento.
¿Qué hay de las perspectivas?
En el futuro, la terapia de la LMC tendrá que enfrentarse a la erradicación de las LSC Ph+. En la actualidad, ninguno de los TKIs parece ser capaz de lograr este resultado, ni a través de una acción directa del fármaco ni a través de un mecanismo dependiente del tiempo sostenido por la presión continua del fármaco y/o los efectos de vigilancia inmunológica que conducen a un agotamiento progresivo de las LSC Ph+. A menudo se invocan mecanismos inmunológicos pero, por el momento, siguen siendo hipotéticos. Se ha informado de algunas pruebas sobre el papel específico de las subpoblaciones de linfocitos (NK), pero deben abordarse estudios más profundos de los mecanismos inmunológicos en pacientes con LMC durante el tratamiento con TKI. Deben probarse las combinaciones de TKIs con otros fármacos que tengan diferentes mecanismos de acción, aunque no se disponga actualmente de nuevas moléculas eficaces con este potencial y, en cualquier caso, las combinaciones probadas «in vitro» deben ser seguras «in vivo».
La terapia actual y futura de la LMC con TKIs sería realmente personalizada y adaptada al riesgo de la enfermedad, a la edad de los pacientes, a la potencia y perfil tóxico de los TKIs y a la latencia de la respuesta molecular.
Probablemente, proponer la estrategia de TFR a todos los pacientes utilizando cualquier tipo de TKI no es recomendable. Al igual que con el riesgo de enfermedad, creemos que la terapia y los objetivos del tratamiento deben ser diferentes y estar relacionados con la edad. En los pacientes con LMC más jóvenes, podría ser razonable seguir una estrategia de TFR empleando por adelantado los TKI más potentes, con el objetivo de alcanzar rápidamente una DMR para interrumpir el tratamiento antes. En los pacientes de mayor edad, podría ser razonable adoptar una estrategia de la dosis mínima efectiva para ahorrar toxicidad y costes de los fármacos, y para mejorar la tolerancia y la CdV.
Tener unos métodos precisos y exactos para la medición de la RM es obligatorio para diseñar mejor las estrategias futuras, para optimizar la terapia de la LMC y para refinar el manejo de los pacientes, pero es difícil manejar adecuadamente la terapia de la LMC cuando la RT-qPCR proporciona resultados de la RM expresados como «transcripción indetectable». La PCR digital (dPCR) puede superar este límite intrínseco de la RT-qPCR y es la única herramienta factible en caso de suspender los TKI para una mejor selección de los pacientes con LMC elegibles para la interrupción del tratamiento. Hasta ahora, los datos retrospectivos y prospectivos confirman claramente la alta sensibilidad y precisión de la dPCR para evaluar la ERM en los casos de LMC que presentan una ERM indetectable por RT-qPCR y refuerzan las evidencias de la capacidad de la dPCR para predecir la TFR, tras la interrupción de los TKIs. El valor predictivo positivo de la dPCR oscila entre el 68 y el 87%.
Estas consideraciones apoyan firmemente la utilidad de la dPCR como única alternativa factible a la RT-qPCR para proporcionar una cuantificación robusta, sensible y precisa de BCR-ABL1 en la práctica clínica habitual. En la era de los TKIs más potentes, la medicina de precisión y los programas de tratamiento personalizado, es el momento de introducir la dPCR en el manejo de la futura terapia de la LMC. Disponer de un método exacto y preciso es esencial si se quiere medir la erradicación de la enfermedad. Además, como un enfoque relativamente simple y rentable que permite obtener resultados rápidos sin necesidad de habilidades bioinformáticas dedicadas, la dPCR podría en el futuro ser complementaria, o incluso competir con la NGS, al menos para la detección de mutaciones críticas de BCR-ABL1 como la pan-resistente T315I.