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Discusión
Reportamos la mayor serie de casos y el primer análisis detallado de los síntomas autonómicos, las pruebas autonómicas, la inervación cutánea, las complicaciones microvasculares acompañantes y el seguimiento longitudinal de los pacientes con la aparición aguda de la neuropatía asociada al control glucémico. Nuestros datos muestran que la neuropatía inducida por el tratamiento es un trastorno reversible caracterizado por dolor intenso, disfunción autonómica y daño de las fibras nerviosas no mielinizadas tras una regulación rápida y sostenida de la glucosa en individuos con un control glucémico históricamente deficiente. Todos los sujetos informaron de una mejora del dolor tras muchos meses de control continuado de la glucosa, y los que tenían diabetes de tipo 1, en particular, presentaron una mejora de los síntomas autonómicos, de las pruebas autonómicas y de la densidad de las fibras nerviosas. Los datos sugieren un daño difuso en las fibras nerviosas no mielinizadas y ligeramente mielinizadas que está relacionado temporalmente con la rápida mejora del control de la glucosa. Además, hubo un empeoramiento paralelo de la retinopatía diabética, también una complicación microvascular de la diabetes, lo que sugiere una posible fisiopatología subyacente común.
El dolor en nuestra cohorte difería del observado en sujetos con la polineuropatía dolorosa generalizada asociada a la diabetes. En primer lugar, el dolor era más intenso y más refractario a las intervenciones terapéuticas; el dolor fue calificado como 10 en una escala de 10 por todos los sujetos a pesar del tratamiento con múltiples medicamentos. En segundo lugar, todos los sujetos presentaron la aparición del dolor en las 6 semanas siguientes al control rápido de la glucosa. En tercer lugar, aunque el dolor era simétrico y dependía de la longitud en la mayoría de los pacientes, un tercio de los pacientes diabéticos de tipo 1 informaron de un dolor generalizado; el dolor proximal y/o generalizado se ha notificado previamente en este trastorno3, 5, 18, 19 En cuarto lugar, el dolor evocado -hiperalgesia y alodinia- estaba presente en el 60% de los sujetos (el 80% de los sujetos de tipo 1 y el 40% de los pacientes de tipo 2); una prevalencia mayor que en la polineuropatía simétrica distal.20 Por último, el dolor era autolimitado en todos los sujetos.
A diferencia de muchos informes sobre neuropatía dolorosa aguda,2, 3, 13 ninguno de los individuos de nuestra cohorte tenía caquexia diabética. Sólo uno de nuestros sujetos, un paciente masculino con diabetes tipo 2, que hacía dieta intencionadamente para mejorar el control glucémico, informó de una pérdida de peso sustancial. Las 7 mujeres con diabetes tipo 1 tenían una historia remota de anorexia diabética. Estas mujeres retuvieron intencionadamente la insulina (en la mayoría de los casos en la adolescencia) para inducir la pérdida de peso. La pérdida de peso precedió a la aparición de la neuropatía dolorosa aguda en al menos 6 meses y una media de casi 6 años. En informes anteriores sobre la anorexia diabética se ha observado la aparición del dolor con la pérdida de peso, pero en nuestros sujetos no hubo informes de pérdida de peso con dolor. En todos los casos el peso se mantuvo estable hasta la reanudación del uso de la insulina y el consiguiente aumento de peso.7 Además, a diferencia de los informes sobre caquexia diabética5 y otros informes sobre neuropatía inducida por el tratamiento4 en los que los síntomas alcanzaron su punto máximo en el nadir de la pérdida de peso y se resolvieron con el aumento de peso, el dolor se desarrolló en estas mujeres después del aumento de peso. Aunque no es probable que la anorexia diabética fuera un precipitante directo de la neuropatía dolorosa aguda, es posible que creara una predisposición a una lesión nerviosa posterior.
Todos los individuos con neuropatía inducida por el tratamiento tenían evidencia de disfunción autonómica en las pruebas y mostraban síntomas de deterioro autonómico que eran más prevalentes y más graves que en los pacientes con neuropatía periférica diabética generalizada.21 Por ejemplo, el 69% de nuestra cohorte tenía una presión arterial sistólica baja > 20mmHg (78% del tipo 1 y 43% del tipo 2). En comparación, en el estudio basado en la población de Rochester sobre neuropatía generalizada, las caídas de la presión arterial de > 20 mmHg estaban presentes en el 22,9% de los pacientes de tipo 1 y en el 16,2% de los de tipo 2. En nuestra cohorte, incluso después de 18 meses, el 31% de los pacientes tenían caídas de la presión arterial de > 20 mmHg (22% con el tipo 1 y 43% con el tipo 2).
Los síntomas de disfunción autonómica fueron más prevalentes y más graves en los sujetos con diabetes tipo 1, en particular con respecto a los síntomas de intolerancia ortostática y la función gastrointestinal. La frecuencia urinaria, la nicturia y la anhidrosis se notificaron con mayor frecuencia en los individuos con diabetes de tipo 2, aunque no está claro si este aumento se debe a las diferencias de edad y género.
Todos los sujetos también presentaron un empeoramiento de su retinopatía en el plazo de 1 año de control riguroso. Esta observación es coherente con informes anteriores sobre el empeoramiento imprevisto de la retinopatía en individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2 que se produjo poco después del inicio del tratamiento intensivo con insulina. El riesgo de empeoramiento precoz de la retinopatía aumenta con cada punto porcentual de disminución de la A1C.22 Se desconoce la causa del empeoramiento precoz de la retinopatía. Las citoquinas y los factores tróficos, entre ellos la citoquina mitógena, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de la insulina (IGF), la IL-6, la IL-8 y el TNF-α, se han implicado en la patogénesis de la retinopatía diabética. Se hipotetiza que el aumento de estas citoquinas y factores tróficos asociados con el control glucémico intensivo es responsable del empeoramiento temprano de la retinopatía.23-25
De forma similar, se desconoce la fisiopatología subyacente de esta neuropatía aguda inducida por el tratamiento. Los mecanismos propuestos incluyen el desarrollo de una derivación arterio-venosa epineural que provoca isquemia endoneurial,2 apoptosis debida a la privación repentina de glucosa,26 hipoglucemia recurrente que da lugar a un daño neuronal microvascular,27, 28 dolor ectópico de las fibras nerviosas en regeneración,19 disparo ectópico de los brotes de axones en regeneración19 (muy probablemente debido a la regulación al alza de los canales o receptores) y reducción de la tensión de oxígeno endoneurial inducida por la insulina debido a la apertura de derivaciones arteriovenosas.2 Los nervios de las ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina parecen resistentes a este efecto hipóxico de la insulina, pero con el control de la hiperglucemia esta susceptibilidad reaparece.29 Parece poco probable una relación directa con la hipoglucemia; la neuropatía hipoglucémica afecta preferentemente a los nervios motores.30 Aunque se ha planteado la posibilidad de una deficiencia nutricional cuando la neuropatía inducida por el tratamiento se produce en asociación con la pérdida de peso, la ausencia de pérdida de peso en nuestros sujetos hace que esa etiología sea poco probable.
Nosotros y otros hemos observado recientemente un aumento de las citoquinas proinflamatorias en asociación con la hipoglucemia experimental.31, 32 Los niveles elevados de citoquinas, incluidas la interleucina-1β, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-α, se han asociado a la neuropatía dolorosa.33-35 También hemos observado un deterioro de la función autonómica después de la hipoglucemia experimental.36 Por lo tanto, la neuropatía aguda inducida por el tratamiento y el empeoramiento de la retinopatía después del control glucémico intensivo pueden tener un mecanismo fisiopatológico subyacente común que implica la regulación al alza de las citoquinas proinflamatorias. Datos recientes sugieren que la activación de la microglía, con la consiguiente producción de citocinas, puede subyacer tanto a la patogénesis del empeoramiento de la retinopatía tras el tratamiento glucémico intensivo como a la neuropatía inducida por el tratamiento.37, 38 La activación microglial está presente en modelos humanos y preclínicos de retinopatía diabética, y en modelos preclínicos de dolor neuropático en los que la activación microglial, con la consiguiente regulación al alza de citocinas y quimiocinas, contribuye al desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático.39, 40 En conjunto, estos datos sugieren un mecanismo fisiopatológico adicional relacionado con la hipoglucemia y proporcionan objetivos potenciales para la intervención terapéutica.
Se han notificado biopsias del nervio sural en 8 pacientes en 4 estudios diferentes, con resultados que revelan una pérdida variable de fibras mielinizadas, degeneración axonal aguda y algunos grupos de fibras regeneradas y mielinizadas,4-6, 13 hallazgos similares a otros datos publicados sobre la patología de los nervios surales en la diabetes.41, 42 No hay informes de una biopsia de seguimiento en estos sujetos con neuropatía dolorosa aguda.
De los 8 sujetos de nuestro estudio con biopsias de piel, todos tenían densidades de fibras nerviosas limítrofes o anormales en la pierna distal. En varios individuos se observaron anomalías morfológicas, incluyendo grandes hinchazones en las fibras nerviosas pequeñas (Figura suplementaria 2). La disminución de la densidad de fibras nerviosas en los sitios proximales tendía a observarse en aquellos con una distribución más generalizada del dolor, pero no en todos los casos. Aquellos individuos con dolor proximal que tenían una IENFD normal en los muslos distales y proximales sí tenían hinchazones de fibras nerviosas más prominentes. Nosotros, y otros, hemos informado de que los grandes engrosamientos de las fibras nerviosas se asocian a una disminución de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas.15, 43 Sin embargo, los sujetos con grandes engrosamientos a los que se repitieron las biopsias un año después no presentaban una reducción de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas y no tenían anomalías morfológicas. Estos datos sugieren que, si se elimina el estímulo del daño nervioso, las hinchazones de las fibras nerviosas no tienen por qué presagiar una disminución de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas.44, 45
Los casos de este informe ponen de relieve que los síntomas, los signos y las medidas objetivas de las fibras nerviosas pequeñas mielinizadas y no mielinizadas pueden mejorar en pacientes con una historia prolongada de control de la glucosa muy deficiente. Tras 18 meses de mejora del control de la glucosa, se produjeron mejoras en el dolor, los síntomas y las pruebas de función autonómica, así como en la IENFD. Las mejoras en los individuos con diabetes de tipo 2 no fueron tan marcadas como en los de tipo 1. Hay varios factores que pueden explicar las diferencias entre estos grupos. En concreto, los individuos con diabetes de tipo 1 eran más jóvenes, tenían menos afecciones médicas comórbidas, como hiperlipidemia e hipertensión, factores de riesgo conocidos para la polineuropatía diabética,46 y, en última instancia, tenían un mejor control de la glucosa (media de A1C de 6,3) en comparación con aquellos con diabetes de tipo 2 (media de A1C de 8,1). No obstante, incluso en los pacientes con diabetes de tipo 2 el dolor mejoró sustancialmente. Sugerimos que la «neuropatía inducida por el tratamiento» engloba con mayor precisión el trastorno que el término histórico «neuritis por insulina».