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La esclerosis múltiple (EM) afecta actualmente a ~2,5 millones de personas en todo el mundo. La EM se diagnostica normalmente en adultos jóvenes y no suele ser mortal, lo que significa que las personas viven mucho tiempo con la EM. Las personas afectadas suelen sufrir una discapacidad física y/o cognitiva progresiva, que suele incluir fatiga (89,6%), depresión (53,9%), pérdida de memoria (49,0%), disfunción motora o sensorial (76,4%, 70,4%) e incontinencia urinaria (50,8%). Esta discapacidad pesa sobre los pacientes, los seres queridos y los cuidadores, y cuesta a la economía miles de millones de dólares cada año.
La EM es una enfermedad neurodegenerativa crónica, progresiva y desmielinizante impulsada por un sistema inmunitario aberrante que afecta al cerebro y la médula espinal. Se cree que la pérdida neuronal y la atrofia cerebral, que se manifiestan incluso en las primeras fases de la enfermedad, son el principal mecanismo de la discapacidad física y cognitiva irreversible en la EM. Sigue sin haber tratamientos eficaces dirigidos a estos procesos, en gran parte debido a la falta de comprensión de lo que impulsa la neurodegeneración. ¿Qué causa la neurodegeneración en la EM? El proceso de neurodegeneración progresiva generalizada requiere algo más que la formación de lesiones desmielinizantes agudas impulsadas por un ataque autoinmune. Otros han propuesto que la edad, la acumulación de hierro, la activación microglial crónica, la disfunción mitocondrial y la excitotoxicidad del glutamato (todos ellos mecanismos bien caracterizados que conducen al daño neuronal) podrían ser factores que contribuyen a la muerte de las células neuronales en la EM. Recientemente, también se ha sugerido que podría haber un ataque autoinmune directo contra las neuronas.
Pero demos un paso atrás por un momento, y entendamos la distribución topográfica de la patología en la EM. Las lesiones focales de desmielinización activa pueden visualizarse en la RM durante una recaída de la EM y aparecen en toda la médula espinal y/o el cerebro como lesiones de realce localizadas que suelen estar asociadas a los vasos sanguíneos. Curiosamente, otra zona común de desmielinización se encuentra cerca de la región periventricular localizada en la materia gris y blanca profunda (Haider et al., 2014). Estas lesiones suelen colindar directamente con los ventrículos y suelen seguir su perímetro adyacente al líquido cefalorraquídeo (LCR). En los estadios más avanzados de la EM, se generalizan llamativos patrones de lesiones corticales superficiales, en los que se ve afectado el perímetro de la materia gris cortical que recubre el espacio subaracnoideo rico en LCR (Haider et al., 2014).
Las regiones de formación de lesiones no tienen un sesgo hacia la materia blanca o la materia gris, sino que sus sesgos radican en su proximidad a la barrera hematoencefálica (BBB) o a la barrera de líquido cefalorraquídeo (BCSFB), y con el tiempo, adyacente al espacio subaracnoideo rico en LCR. Dado que el modo de entrada de las células inmunitarias en el sistema nervioso central (SNC) es a través de la BBB y la BCSFB, estas regiones de formación de lesiones no son una sorpresa. Se cree que los mecanismos de iniciación implican la infiltración de linfocitos T reactivos a la mielina. En estas regiones de inflamación, las células gliales y las neuronas se ven afectadas. Los oligodendrocitos y las neuronas cercanas se dañan y mueren. La microglía y los astrocitos también se vuelven reactivos y contribuyen a los procesos de la enfermedad. La microglía contribuye al estrés oxidativo a través del estallido oxidativo, que se considera un modo importante de patología en la EM. Los astrocitos, por su parte, adoptan morfologías hipertróficas distintivas y se extienden desde los sitios activos de desmielinización hasta la materia cerebral de apariencia normal, y probablemente desempeñan un papel temprano y activo en la EM. Otras células, como las células progenitoras oligodendrocitarias y las células madre neurales, están preparadas para contribuir a los eventos regenerativos. Las células progenitoras de oligodendrocitos son reclutadas en los lugares de desmielinización, donde se diferencian en oligodendrocitos remielinizantes a través de varios mecanismos. Las células madre neurales poseen una notable capacidad para especializarse en neuronas o células gliales, y se han considerado objetivos para la terapia de la EM. Las células endoteliales del cerebro pierden eficacia como células de la barrera de unión hermética, creando una vía de entrada de sustancias no deseadas y neurotóxicas en el SNC. Los pericitos también se han implicado en la patología de la EM, con cambios fenotípicos que se corresponden con la gravedad de la enfermedad.
Células ependimarias en la EM: Las células ependimarias son un tipo de célula glial que reside dentro del SNC cuyo papel en la EM está críticamente poco estudiado. Son células epiteliales simples ciliadas de origen glial radial, que recubren toda la superficie ventricular del SNC y el canal central de la médula espinal (Del Bigio, 2010). Como tal, las células ependimarias son el tipo celular más predominante asociado al LCR. Y lo que es más importante, son el único tipo celular que se encuentra entre el LCR y las lesiones periventriculares de la sustancia blanca y gris profunda en la EM. Las células ependimarias proporcionan tanto una barrera inmunológica como una barrera parcial que regula el transporte bidireccional de moléculas entre el LCR ventricular y el líquido intersticial. Las células ependimarias parecen desempeñar un papel integral en la eliminación de metabolitos tóxicos, la detección de nutrientes y la regulación metabólica dentro del cerebro. Contienen un cilio primario que detecta las moléculas circulantes en el LCR y mechones de cilios móviles que mantienen el flujo laminar del LCR en la superficie del ventrículo. Las células ependimarias también están equipadas con uniones gap, uniones adherentes y transportadores especializados que permiten el transporte selectivo de moléculas (Del Bigio, 2010).
Los investigadores han aportado pruebas que sugieren que las células ependimarias son sensibles a la inflamación y se vuelven patológicas en la EM (Nathoo et al., 2016; Lisanti et al., 2005; Schubert et al., 2019). Utilizando la tecnología de IRM, Lisanti et al. (2005) descubrieron un patrón único asociado al ependima de los pacientes con EM, que denominaron «el signo ependimario ‘Dot-Dash'». En las imágenes de recuperación de inversión atenuada por fluidos, describieron un «Punto» como una irregularidad redonda hiperintensa de la superficie inferior ependimaria con un diámetro mayor que el grosor de una «Raya» adyacente. El signo «Dot-Dash» es específico y sensible para la detección de EM, especialmente en pacientes jóvenes (Edad < 50; especificidad 71,9%, sensibilidad 95,7%) (Lisanti et al., 2005). Nuestro propio trabajo ha sugerido que estas células son particularmente vulnerables a la muerte celular; las células ependimarias adultas no son capaces de sobrevivir más allá de varias horas in vitro, incluso en condiciones de apoyo (Shah et al., 2018). En casos de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la EM, nuestro trabajo preliminar sugiere que estas células son vulnerables a la morfología anormal en cerebros patológicos. Encontramos que se perdían grandes porciones de la capa ependimaria (más allá del envejecimiento normal); y muchas de las células ependimarias que quedaban ya no proyectaban procesos en el parénquima (observaciones no publicadas).
Como se ha mencionado, las células ependimarias están implicadas en la circulación del LCR y estas células parecen volverse patológicas en la EM (Lisanti et al., 2005). Schubert et al. (2019) realizaron un seguimiento del flujo del LCR en individuos con EM y descubrieron que la tasa de circulación del LCR en pacientes con EM estaba significativamente disminuida en comparación con los individuos sanos. El LCR es una vía importante para mover los subproductos del parénquima, incluidos los desechos celulares que se acumulan en el líquido intersticial, en preparación para su excreción. El LCR fluye desde las cavidades ventriculares, a lo largo del espacio subaracnoideo y fuera del cerebro hacia los ganglios linfáticos de drenaje. Este flujo se produce a gran velocidad, ya que una persona media hace circular el LCR 2-3 veces cada 24 horas. De forma similar a la EM, el envejecimiento provoca cambios en el ependima (Todd et al., 2018). Pero, a diferencia de la EM, la disfunción de las células ependimarias ha sido relativamente bien estudiada en el envejecimiento. En el envejecimiento, la capa ependimaria se adelgaza significativamente, ya que los astrocitos forman simultáneamente uniones con las células ependimarias residentes. Además, se produce una pronunciada reducción de la densidad de cilios móviles en la superficie apical de las células ependimarias y una acumulación de lípidos. Como consecuencia, es probable que los residuos metabólicos derivados del cerebro se acumulen en el cerebro envejecido. Lo más importante es que el daño de las células ependimarias y las anomalías periventriculares se han correlacionado con el deterioro neurocognitivo (Todd et al., 2018). Todavía no se ha estudiado si la disfunción de las células ependimarias causa el deterioro cognitivo que se observa en los pacientes con EM (Chiaravalloti y DeLuca, 2008). En los estudios de knock-out de genes asociados a células ependimarias, los animales de experimentación suelen presentar atrofia cerebral, neuroinflamación, desmielinización periventricular y agrandamiento ventricular, que son características de la patología de la EM (Liu et al., 2014; Juurlink, 2015). No se ha estudiado si la disfunción de las células ependimarias contribuye a alguna de estas características patológicas observadas en los pacientes con EM.
En la EM, el predominio temprano de las lesiones periventriculares, que colindan con el LCR, junto con la eventual acumulación de lesiones adyacentes al LCR en el espacio subaracnoideo, hace muy probable que la presencia y la acumulación progresiva de factores asociados al LCR contribuyan a la enfermedad. Dado que las células ependimarias son el principal tipo de célula que interactúa con el LCR, y son el principal tipo de célula de barrera que se encuentra entre el LCR y las lesiones periventriculares de la EM, es muy probable que esta célula se vea afectada por los factores asociados al LCR en la EM. Hay varias citocinas y células inflamatorias, así como residuos, que circulan en el LCR de los pacientes con EM; incluyendo factores proinflamatorios como, interferón-gamma (INFγ), Cxcl12, factor de necrosis tumoral, interleucina-2 e interleucina-22 (Magliozzi et al., 2018). Se desconoce si la acumulación de factores asociados al LCR en la EM es impulsada por la disfunción de las células ependimarias, y si la disfunción de las células ependimarias contribuye directamente a la patogénesis cerebral de la EM y a los síntomas de la EM, o es una consecuencia secundaria, sigue sin estar claro.
Es probable que haya muchos mecanismos que impulsen la disfunción y la muerte de las células ependimarias en estados patológicos (Figura 1). En particular, las células ependimarias son sensibles a ciertas citoquinas, incluyendo Cxcl12 e INFγ (Shah et al., 2018). Curiosamente, ya se ha demostrado que el INFγ está relacionado con el envejecimiento y el deterioro cognitivo, asociados a la progresión de la EM. Los fragmentos de mielina que entran en el LCR de los pacientes con EM, probablemente también provocan daños en las células ependimarias (Laabich et al., 1991). Además, las células T auxiliares en la EM probablemente interactúan directamente con las células ependimarias a través de la unión Fas-FasL, y también pueden contribuir a la disfunción o muerte de las células ependimarias (Shah et al., 2018).
En el LCR de los pacientes con EM circulan citocinas, como INFγ y Cxcl12, así como restos de mielina. Las células ependimarias están equipadas con receptores que tienen afinidad de unión para INFγ y Cxcl12, y también se ha demostrado que son sensibles al daño inducido por la mielina. Además, es probable que las células T auxiliares en la EM interactúen directamente con las células ependimarias a través de la unión Fas-FasL, y pueden contribuir a la disfunción o muerte de las células ependimarias. Creado con BioRender.com. LCR: líquido cefalorraquídeo; INF: interferón; EM: esclerosis múltiple.
Conclusión: Si el daño a las células ependimarias, ya sea directa o indirectamente, causa una disfunción en cualquier punto dentro del intrincado sistema circulatorio del cerebro, es posible que la eliminación de los residuos celulares sea inadecuada y pueda causar una acumulación de factores tóxicos y perjudiciales. Aunque hay pruebas de que las células ependimarias son vulnerables a la disfunción en la enfermedad, el estudio de la biología de las células ependimarias en el contexto de la EM y la inflamación está muy poco estudiado. Se espera que descifrar la función precisa de las células ependimarias en la EM revele nuevas dianas terapéuticas para tratar eficazmente a las personas con esta enfermedad.