¿Por qué las personas con diabetes mueren demasiado pronto?

Más preguntas que respuestas

El exceso de mortalidad entre las personas con diabetes y el papel de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en el acortamiento de sus vidas han sido reconocidos durante décadas (1-3). Estudios recientes sugieren que la mortalidad por todas las causas (4) y la incidencia de ECV entre las personas con diabetes (5) están disminuyendo; sin embargo, la proporción de ECV atribuible a la diabetes ha aumentado en los últimos 50 años, en gran parte debido al aumento de la prevalencia de la diabetes (6). Además, el seguimiento de la mortalidad de los participantes en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) I, II y III puede sugerir que, a pesar de algunos avances en la reducción de la mortalidad en los hombres con diabetes, las mujeres siguen teniendo un riesgo muy superior (7). La cuestión vital para unos 200 millones de personas con diabetes en todo el mundo hoy en día (8) es qué hacer para mejorar la esperanza y la calidad de vida.

Un estudio de Finlandia en este número de Diabetes Care realizado por Juutilainen et al. (9) intenta arrojar algo de luz sobre los determinantes modificables de la supervivencia entre los pacientes diagnosticados de diabetes después de los 30 años. En una cohorte de 173 pacientes diabéticos de tipo 1 y 834 de tipo 2 a los que se hizo un seguimiento durante 18 años, el riesgo de mortalidad total se triplicó y la mortalidad por ECV se quintuplicó en comparación con la población general, lo que confirma estudios anteriores. Las comparaciones se ajustaron en función de la edad, el sexo, la duración de la diabetes, la zona de residencia, el IMC, la presión arterial, el colesterol total y el colesterol HDL, la proteinuria, el aclaramiento de creatinina, el tabaquismo y el consumo de alcohol medido al inicio. En consonancia con muchos informes anteriores, el aumento del riesgo de mortalidad por ECV fue mucho más drástico en las mujeres diabéticas (de 11 a 13 veces) que en los hombres diabéticos (de 3 a 4 veces) en comparación con la población general. El aumento del riesgo de mortalidad total fue menos pronunciado: ∼4,5 veces en las mujeres y 2 veces en los hombres, respectivamente.

El novedoso hallazgo parece ser que la mortalidad total y por ECV afecta de forma similar a los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 diagnosticados después de los 30 años; sin embargo, el efecto perjudicial de la hiperglucemia sobre la mortalidad es más profundo en la diabetes tipo 1 que en la tipo 2. Dado que la interpretación de estos resultados depende en gran medida de la definición de la diabetes de tipo 1 frente a la de tipo 2, es importante examinar más detenidamente el diseño de este estudio. A principios de los años 80, los investigadores se propusieron identificar a todos los pacientes diabéticos de entre 45 y 64 años y diagnosticados después de los 30 años en Kuopio (Finlandia oriental, con una población de alto riesgo de ECV) y Turku (Finlandia occidental, con menor riesgo de ECV). Los datos de reembolso de medicamentos del Instituto de la Seguridad Social identificaron a 1.797 pacientes diabéticos que cumplían los criterios de edad y residencia. De los que recibían medicación para la diabetes, 1.187 de los 1.797 (66%) cumplían los criterios de elegibilidad y participaron en el examen del estudio entre 1982 y 1984, el 7% no pudo ser localizado, el 16% se negó a participar, el 3% no tenía diabetes, el 4% fue diagnosticado antes de los 30 años, el 1% nació fuera del área de estudio y casi el 3% falleció antes del examen. De los 1.187 participantes, 1.059 fueron clasificados como diabéticos de tipo 2 (10). Se consideró que los otros 128 pacientes tenían diabetes de tipo 1 porque estaban en tratamiento con insulina y sus niveles de péptido C eran <0,20 nmol/l a los 6 minutos de la inyección intravenosa de 1 mg de glucagón. De los 278 pacientes tratados con insulina, 128 (46%) fueron clasificados como diabéticos de tipo 1. Aparentemente se añadieron pacientes adicionales para formar una cohorte de 211 sujetos diabéticos de tipo 1, de los cuales 173 fueron seguidos para determinar la mortalidad. Lamentablemente, este grupo no coincide con ningún informe anterior de este proyecto (10-12).

Son evidentes varios sesgos. La cohorte del estudio representaba en exceso las formas más graves de la diabetes de tipo 2; sólo 147 de 1.187 (12%) de los pacientes estaban tratados sólo con dieta en el momento del examen y, debido a la fuente de constatación, es probable que no se incluyeran pacientes con diabetes más leves a los que nunca se les prescribió insulina o agentes orales.

Además, la diabetes de tipo 1 se clasificó basándose en un bajo nivel de péptido C y en el tratamiento con insulina; no se midieron los autoanticuerpos de los islotes (frente a GAD65, IA-2 o insulina), no se disponía de los genotipos de la clase II de HLA y se desconoce cuánto tiempo fueron tratados los pacientes con dieta y/o agentes orales antes de que se les administrara insulina (el fracaso del tratamiento oral en el plazo de un año desde el diagnóstico se utiliza a menudo como criterio de diagnóstico de la diabetes de tipo 1). No se captó la mortalidad temprana, y un gran número de pacientes con ECV clínicamente significativa o creatinina sérica ≥200 μmol/l fueron excluidos de los análisis de mortalidad: 225 (21%) de los pacientes diabéticos de tipo 2 y 38 (18%) de los de tipo 1, en comparación con sólo 79 (6%) de los sujetos de control no diabéticos. Si los análisis no se restringieran a los individuos que estaban sanos en la línea de base, el exceso de riesgo de mortalidad asociado a la diabetes sería aún mayor. Por último, no está claro si el estado vital se determinó para todos los participantes o si algunos se perdieron durante el seguimiento, por ejemplo, debido a la migración.

Debido a estas limitaciones, se debe tener precaución al interpretar el hallazgo de que la mortalidad total y por ECV fue similar en los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, especialmente teniendo en cuenta que se realizaron ajustes para la duración de la diabetes, la presión arterial, el colesterol total y HDL, la proteinuria y el aclaramiento de creatinina. Aunque es útil para evaluar los efectos de la hiperglucemia, este sobreajuste puede llevar a una impresión incorrecta de que la ECV y la mortalidad total son realmente similares en los pacientes diabéticos de tipo 1 y 2 de edad similar. Por el contrario, un típico paciente diabético de tipo 1 de mediana edad tiene una mayor duración de la diabetes y una enfermedad renal más avanzada que un paciente diabético de tipo 2 de la misma edad. Los niveles de colesterol HDL, aunque son más elevados en los pacientes diabéticos de tipo 1 que en los de tipo 2, no tienen el efecto protector esperado sobre el riesgo de ECV debido a las deficiencias funcionales de las HDL relacionadas con el enriquecimiento del núcleo lipídico en triglicéridos, la depleción de ésteres de colesterol, la alteración de la conformación de la apolipoproteína A-I, la sustitución de la apolipoproteína A-I por amiloide sérico y la modificación covalente de los componentes proteicos de las HDL por oxidación y glicación (13). El exceso de riesgo de ECV en los pacientes diabéticos de tipo 1 en comparación con los de tipo 2 es aún más visible si la comparación no se limita a los pacientes mayores de 30 años en el momento del diagnóstico de la diabetes y que inicialmente no padecían ECV ni enfermedad renal.

El otro hallazgo importante del estudio finlandés parece confirmar las opiniones actuales de que, cuando todos los demás factores se mantienen iguales, los efectos deletéreos de la hiperglucemia sobre la mortalidad son más profundos en la diabetes de tipo 1 que en la de tipo 2. Los autores informan de que un incremento de 1 unidad (%) de glicohemoglobina aumenta la mortalidad por ECV en un 53% (IC del 95%: 28-81) en los participantes con diabetes tipo 1 y en un 8% (4-11) en los de tipo 2. Lamentablemente, la inspección de la Fig. 2 del documento finlandés sugiere con fuerza que las diferencias notificadas en el efecto del control glucémico sobre la mortalidad entre los pacientes diabéticos de tipo 1 y de tipo 2 (pendiente) están motivadas únicamente por la mortalidad por ECV extremadamente alta en los hombres con diabetes de tipo 1 en el tercil más alto de HbA1. Es lamentable que esta aparente interacción entre el sexo y la HbA1 no se haya explorado a fondo. La diferencia notificada entre el efecto de la hiperglucemia en la diabetes de tipo 1 frente a la de tipo 2 se limita a un pequeño subgrupo de pacientes, y esta conclusión se basa en una única medición de la hemoglobina glicosilada (HbA1) al principio del seguimiento de 18 años para la mortalidad. Estudios anteriores sobre la ECV en la diabetes de tipo 1 han mostrado un fuerte efecto de la hiperglucemia si la HbA1 o la A1C se midieron en múltiples ocasiones y se promediaron (14) o se expresaron como cambios respecto al valor inicial (15). Parece haber un sesgo sistemático en la bibliografía; los estudios sobre los resultados de la ECV en pacientes con diabetes tipo 1 tienden a tener mediciones repetidas de la hiperglucemia mucho más sólidas que los estudios en pacientes diabéticos tipo 2, que utilizan una única medición de A1C en la línea de base y observan una menor asociación entre la hiperglucemia y la ECV. Cabe destacar que la A1C permanece estable o mejora con el tiempo en la mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 1, pero casi siempre empeora con el tiempo en los pacientes con diabetes de tipo 2 (16). A pesar de los sólidos datos de la visita inicial, este estudio no aborda la cuestión de cómo otros factores de riesgo modificables (tabaquismo, alcohol, lípidos y lipoproteínas, IMC, hipertensión y enfermedad renal) han influido en la supervivencia en esta cohorte.

Los pacientes y los legos me preguntan a menudo si estamos ganando la «guerra» contra la diabetes, si nuestros pacientes viven más tiempo en comparación con hace 20 años y cuánto acorta la vida la diabetes en la actualidad. Por desgracia, no disponemos de datos fiables que respalden la creencia general de que la diabetes acorta la esperanza de vida mucho menos hoy que hace un par de décadas. El Estudio de la Historia Natural de la Diabetes, realizado en la Clínica Joslin, realizó un seguimiento de hasta 25 años a pacientes diagnosticados entre 1939 y 1959 (17). Entre los hombres diagnosticados entre los 30 y los 49 años, no hubo un exceso de mortalidad hasta después de los 50 años, en contraste con las mujeres, que experimentaron un exceso de mortalidad significativo a partir de los 30 años. La edad media de supervivencia fue de 66 años para los hombres y 65 años para las mujeres, respectivamente, 5 y 12 años menos que en la población general. Los pacientes diagnosticados entre los 50 y los 69 años podían esperar una mediana de supervivencia de 71 y 72 años, respectivamente, 2 y 5 años menos que la población general.

Un estudio de seguimiento de 29 años incluyó a 166 pacientes diabéticos recién diagnosticados a una edad media de 63 años (rango 15-81) en la Alemania Oriental rural durante 1962-1963 (18). Inicialmente, el 27% de los pacientes fueron tratados con insulina. Sólo el 19% de los pacientes había alcanzado o superado la esperanza de vida de la población general. La esperanza de vida se redujo en 5,3 años en los hombres y en 6,4 años en las mujeres. En esta población, el acortamiento de la esperanza de vida disminuyó con el aumento de la edad de inicio. Tanto el bajo peso (IMC <20) como la obesidad extrema (IMC >40) se asociaron con una mayor pérdida de la esperanza de vida (14,7 frente a 10,8 años), pero el tiempo de supervivencia no fue significativamente diferente según el régimen de tratamiento.

En los últimos 10 años se han publicado una serie de excelentes estudios de mortalidad basados en la población y de largo seguimiento en pacientes con diabetes tipo 1 diagnosticada en la infancia. Por desgracia, los datos sólidos de seguimiento de la mortalidad en pacientes diagnosticados en la edad adulta son escasos y distantes. El estudio de Finlandia Este-Oeste es un buen paso para responder a la pregunta candente: ¿por qué los adultos con diabetes mueren demasiado pronto?

1. Geiss LS, Herman WH, Smith PJ: Mortalidad en la diabetes no insulino dependiente. En Diabetes in America. 2nd ed. National Diabetes Data Group, Ed. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 1995, p. 233-255
2. Portuese E, Orchard TJ: Mortality in insulin-dependent diabetes. En Diabetes in America. 2nd ed. National Diabetes Data Group, Ed. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 1995, p. 221-232
3. ↵
   Roglic G, Unwin N, Bennett PH, et al: La carga de mortalidad atribuible a la diabetes: estimaciones realistas para el año 2000. Diabetes Care 28:2130-2135, 2005

4. Tierney EF, Cadwell BL, Engelgau MM, Shireley L, Parsons SL, Moum K, Geiss LS: Disminución de la tasa de mortalidad entre las personas con diabetes en Dakota del Norte, 1997-2002. Diabetes Care 27:2723-2725, 2004
5. ↵
   Fox CS, Coady S, Sorlie PD, et al: Tendencias en las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. JAMA 292:2495-2499, 2004

6. ↵
   Fox CS, Coady S, Sorlie PD, et al: Aumento de la carga de enfermedades cardiovasculares debido a la diabetes mellitus: el Estudio del Corazón de Framingham. Circulation 115:1544-1550, 2007

7. ↵
   Gregg EW, Gu Q, Cheng YJ, et al: Tendencias de mortalidad en hombres y mujeres con diabetes, 1971 a 2000. Ann Intern Med 147:149-155, 2007

8. ↵
   Wild S, Roglic G, Green A, et al: Prevalencia mundial de la diabetes: estimaciones para el año 2000 y proyecciones para 2030. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004

9. ↵
   Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, et al.: Similitud del impacto de la diabetes tipo 1 y tipo 2 en la mortalidad cardiovascular en sujetos de mediana edad. Diabetes Care 31:714-719, 2008

10. ↵
    Laakso M, Ronnemaa T, Pyorala K, et al: La enfermedad vascular aterosclerótica y sus factores de riesgo en sujetos diabéticos no insulinodependientes y no diabéticos en Finlandia. Diabetes Care 11:449-463, 1988

11. ↵
    Laakso M, Ronnemaa T, Sarlund H, et al.: Factores asociados a los niveles plasmáticos de péptido C en ayunas y postglucagón en pacientes diabéticos de mediana edad tratados con insulina. Diabetes Care 12:83-88, 1989

12. ↵
    Ronnemaa T, Laakso M, Puukka P, et al: Enfermedad vascular aterosclerótica en pacientes diabéticos de mediana edad tratados con insulina: asociación con la capacidad de secreción endógena de insulina. Arteriosclerosis 8:237-244, 1988

↵

Ansell BJ, Fonarow GC, Navab M, et al: Modificación de los efectos antiinflamatorios de las lipoproteínas de alta densidad. Curr Atheroscler Rep 9:57-63, 2007

↵

Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al.: Tratamiento intensivo de la diabetes y enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 1. N Engl J Med 353:2643-2653, 2005

↵

Prince CT, Becker DJ, Costacou T, et al.: Cambios en el control glucémico y el riesgo de enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus tipo 1: hallazgos del Estudio de Epidemiología de las Complicaciones de la Diabetes de Pittsburgh (EDC). Diabetologia 50:2280-2288, 2007

↵

Grupo del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS): Efecto del control intensivo de la glucosa en sangre con metformina sobre las complicaciones en pacientes con sobrepeso con diabetes tipo 2 (UKPDS 34). Lancet 352:854-865, 1998

13. ↵
    Krolewski AS, Warram JH, Christlieb AR: Onset, course, complications, and prognosis of diabetes mellitus. En Diabetes mellitus de Joslin. 12th ed. Marble A, Krall LP, Bradley RF, Christlieb AR, Soeldner JS, Eds. Philadelphia, Lea and Febiger, 1985, p. 251-277

14. ↵
    Schneider H, Lischinski M, Jutzi E: Tiempo de supervivencia tras el inicio de la diabetes: estudio de mortalidad de seguimiento de 29 años en una cohorte de diabetes de un distrito rural. Diabete Metab 19:152-158, 1993