RANITIDINA TABLETAS – 300 MG

Farmacocinética:

Absorción: La ranitidina se absorbe en un 50% tras la administración oral, en comparación con una inyección intravenosa (IV), con niveles máximos medios de 440 a 545 ng/mL que se producen entre 2 y 3 horas después de una dosis de 150 mg. La absorción no se ve afectada significativamente por la administración de alimentos o antiácidos. La propantelina retrasa e incrementa ligeramente los niveles máximos de ranitidina en sangre, probablemente al retrasar el vaciado gástrico y el tiempo de tránsito. En un estudio, se ha comunicado que la administración simultánea de un antiácido de alta potencia (150 mmol) en sujetos en ayunas disminuye la absorción de ranitidina.
Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 1,4 L/kg. La unión a las proteínas séricas es de un promedio del 15%.
Metabolismo: En humanos, el óxido N es el principal metabolito en la orina; sin embargo, éste asciende al < 4% de la dosis. Otros metabolitos son el óxido S (1%) y la desmetil ranitidina (1%). El resto de la dosis administrada se encuentra en las heces. Los estudios en pacientes con disfunción hepática (cirrosis compensada) indican que existen alteraciones menores, pero clínicamente insignificantes, en la vida media, distribución, aclaramiento y biodisponibilidad de ranitidina.
Excreción: La principal vía de excreción es la orina, recogiéndose aproximadamente el 30% de la dosis administrada por vía oral en la orina como fármaco inalterado en 24 horas. El aclaramiento renal es de unos 410 mL/min, lo que indica una excreción tubular activa. La vida media de eliminación es de 2,5 a 3 horas. Cuatro pacientes con deterioro de la función renal clínicamente significativo (aclaramiento de creatinina de 25 a 35 mL/min) a los que se les administró 50 mg de ranitidina por vía intravenosa tuvieron una vida media plasmática media de 4,8 horas, un aclaramiento de ranitidina de 29 mL/min y un volumen de distribución de 1,76 L/kg. En general, estos parámetros parecen estar alterados en proporción al aclaramiento de creatinina (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Geriatría: La semivida plasmática se prolonga y el aclaramiento total se reduce en la población de edad avanzada debido a una disminución de la función renal. La semivida de eliminación es de 3 a 4 horas. Los niveles máximos son de una media de 526 ng/mL tras una dosis de 150 mg dos veces al día y se producen en unas 3 horas (ver PRECAUCIONES: Uso geriátrico y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Ajuste de la dosis en pacientes con función renal alterada).

Pediatría: No existen diferencias significativas en los valores de los parámetros farmacocinéticos de ranitidina en pacientes pediátricos (desde 1 mes hasta 16 años de edad) y en adultos sanos cuando se corrige por el peso corporal. La biodisponibilidad media de la ranitidina administrada por vía oral a pacientes pediátricos es del 48%, lo que es comparable a la biodisponibilidad de la ranitidina en la población adulta. Todos los demás valores de los parámetros farmacocinéticos (t1/2, Vd y CL) son similares a los observados con el uso de ranitidina intravenosa en pacientes pediátricos. Las estimaciones de Cmáx y Tmáx se muestran en la Tabla 1.

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El aclaramiento plasmático medido en dos pacientes neonatales (menos de 1 mes de edad) fue considerablemente menor (3 mL/min/kg) que en niños o adultos y es probable que se deba a la reducción de la función renal observada en esta población (ver PRECAUCIONES: Uso pediátrico y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Uso pediátrico).
Farmacodinámica: Se estima que las concentraciones séricas necesarias para inhibir el 50% de la secreción ácida gástrica estimulada son de 36 a 94 ng/mL. Tras una dosis oral única de 150 mg, las concentraciones séricas de ranitidina se encuentran en este rango hasta las 12 horas. Sin embargo, los niveles en sangre no guardan una relación consistente con la dosis o el grado de inhibición de la acidez.
Actividad antisecretoria: 1. Efectos sobre la sereción de ácido: La ranitidina inhibe tanto las secreciones de ácido gástrico basales diurnas y nocturnas como la secreción de ácido gástrico estimulada por los alimentos, el betazol y la pentagastrina, como se muestra en la Tabla 2.

Betazol

Parece que basal-, nocturnas y estimuladas por el betazol son las más sensibles a la inhibición por parte de la ranitidina, respondiendo casi completamente a dosis de 100 mg o menos, mientras que las secreciones estimuladas por la pentagastrina y los alimentos son más difíciles de suprimir.

2. Efectos sobre otras secreciones gastrointestinales:
Pepsina: La ranitidina oral no afecta a la secreción de pepsina. La producción total de pepsina se reduce en proporción a la disminución del volumen del jugo gástrico.
Factor intrínseco: La ranitidina oral no tiene un efecto significativo sobre la secreción del factor intrínseco estimulada por la pentagastrina.
Gastrina sérica: la ranitidina tiene un efecto escaso o nulo sobre la gastrina sérica en ayunas o postprandial.
Otras acciones farmacológicas:

1. Flora bacteriana gástrica: aumento de los organismos reductores de nitratos, importancia desconocida.
2. Niveles de prolactina: ningún efecto en la dosis oral o intravenosa (IV) recomendada, pero se han notificado pequeños aumentos transitorios, relacionados con la dosis, de la prolactina sérica tras inyecciones en bolo IV de 100 mg o más.
3. Otras hormonas hipofisarias: ningún efecto sobre las gonadotropinas séricas, la TSH o la GH. Posible alteración de la liberación de vasopresina.
4. No hay cambios en los niveles de cortisol, aldosterona, andrógenos o estrógenos.
5. No hay acción antiandrogénica.
6. No hay efectos sobre el recuento, la motilidad o la morfología de los espermatozoides.
7. Pediatría: Dosis orales de 6 a 10 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas mantienen el pH gástrico >4 durante la mayor parte del intervalo de dosificación.
   Ensayos clínicos: Úlcera duodenal activa: En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, en Estados Unidos, de úlceras duodenales diagnosticadas por endoscopia, se observó una curación más temprana en los pacientes tratados con ranitidina, como se muestra en la Tabla 3.
   

   Tabla 3. Tasas de curación de pacientes con úlceras duodenales
   	Ranitidina*		Placebo*
   Número Ingresado	. Curado / Evaluable	Número Ingresado	Curado / Evaluable
   	Pacientes externos	195	69/182 (38%) †	188	31/164 (19%)
   Semana 2
   Semana 4	137/187 (73%) †		76/168 (45%)

   *A todos los pacientes se les permitió tomar antiácidos según fuera necesario para aliviar el dolor.
   †p<0,0001.
   En estos estudios los pacientes tratados con ranitidina informaron de una reducción del dolor tanto diurno como nocturno, y también consumieron menos antiácidos que los pacientes tratados con placebo.

   Tabla 4. Dosis medias diarias de antiácidos
   	Úlcera curada	Úlcera no curada
   Ranitidina	0.06	0,71
   Placebo	0.71	1,43

   Estudios extranjeros han demostrado que los pacientes se curan igual de bien con 150 mg dos veces al día y con 300 mg a la hora de acostarse (85% frente a 84%, respectivamente) durante un tratamiento habitual de 4 semanas. Si los pacientes requieren un tratamiento prolongado de 8 semanas, la tasa de curación puede ser mayor con 150 mg dos veces al día en comparación con 300 mg a la hora de acostarse (92% frente a 87%, respectivamente).
   Los estudios se han limitado al tratamiento a corto plazo de la úlcera duodenal aguda. Los pacientes cuyas úlceras se curaron durante la terapia tuvieron recidivas de úlceras en las tasas habituales.
   Terapia de mantenimiento en la úlcera duodenal: Se ha comprobado que la ranitidina es eficaz como terapia de mantenimiento para los pacientes tras la curación de las úlceras duodenales agudas. En dos ensayos independientes, doble ciego, multicéntricos y controlados, el número de úlceras duodenales observadas fue significativamente menor en los pacientes tratados con ranitidina (150 mg a la hora de acostarse) que en los pacientes tratados con placebo durante un período de 12 meses.

   0-4
   Meses

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   Tabla 5. Prevalencia de la úlcera duodenal
   Ensayos doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo
   Ensayo multicéntrico	Fármaco	Prevalencia de la úlcera duodenal			Nº. De Pacientes
   		0-8 Meses	0-12 Meses
   Estados Unidos	RAN	20%*	24%*	35%*	138
   PLC	44%	54%	59%	139
   Extranjero	RAN	12%*	21%*	28%*	174
   	PLC	56%	64%	68%	165

   % = Estimación de la tabla de vida.
   * = p<0,05 (ranitidina frente al comparador).
   RAN = ranitidina.
   PLC = placebo.
   Al igual que con otros antagonistas H2, los factores responsables de la reducción significativa de la prevalencia de las úlceras duodenales incluyen la prevención de la reaparición de las úlceras, la curación más rápida de las úlceras que pueden producirse durante el tratamiento de mantenimiento, o ambos.
   Úlcera gástrica: En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, realizado en EE.UU. sobre úlceras gástricas diagnosticadas por endoscopia, se observó una curación más temprana en los pacientes tratados con ranitidina, como se muestra en la Tabla 6.

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   Tabla 6. Tasas de curación de pacientes con úlceras gástricas
   	Ranitidina*		Placebo*
   	Número Ingresado	Curado / Evaluable	Número Ingresado	Curado / Evaluable
   Pacientes externos	92	16/83 (19%)	94	10/83 (12%)
   Semana 2
   Semana 6		50/73 (68%) †		35/69 (51%)

   *A todos los pacientes se les permitió tomar antiácidos según fuera necesario para aliviar el dolor.
   †p=0,009.
   En este ensayo multicéntrico, un número significativamente mayor de pacientes tratados con ranitidina se libraron del dolor durante el tratamiento.
   Mantenimiento del Helaing de las úlceras gástricas: En dos ensayos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 12 meses de duración, realizados en pacientes cuyas úlceras gástricas se habían curado previamente, ranitidina 150 mg a la hora de acostarse fue significativamente más eficaz que el placebo para mantener la curación de las úlceras gástricas.
   Condiciones hipersecretoras patológicas (como el síndrome de Zollinger-Ellison): La ranitidina inhibe la secreción de ácido gástrico y reduce la aparición de diarrea, anorexia y dolor en pacientes con hipersecreción patológica asociada al síndrome de Zollinger-Ellison, mastocitosis sistémica y otras condiciones hipersecretoras patológicas (por ejemplo, postoperatorias, síndrome de «intestino corto», idiopáticas). El uso de ranitidina fue seguido por la curación de las úlceras en 8 de 19 (42%) pacientes que eran intratables a la terapia anterior.
   Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): En dos ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 6 semanas de duración, realizados en Estados Unidos y Europa, la ranitidina 150 mg dos veces al día fue más eficaz que el placebo para el alivio de la acidez y otros síntomas asociados a la ERGE. Los pacientes tratados con ranitidina consumieron significativamente menos antiácidos que los tratados con placebo.
   El ensayo realizado en EE.UU. indicó que la ranitidina 150 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia de los ataques de acidez y la gravedad del dolor de la acidez en el plazo de 1 a 2 semanas después de iniciar el tratamiento. La mejoría se mantuvo a lo largo de las 6 semanas que duró el ensayo. Además, las tasas de respuesta de los pacientes demostraron que el efecto sobre la acidez estomacal se prolonga tanto durante el día como durante la noche.
   En otros 2 ensayos multicéntricos estadounidenses, doble ciego y controlados con placebo, de 2 semanas de duración, se demostró que ranitidina 150 mg dos veces al día proporciona un alivio del dolor de la acidez estomacal en las 24 horas siguientes al inicio del tratamiento y una reducción de la frecuencia y la gravedad de la acidez estomacal.
   Esofagitis erosiva: En 2 ensayos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, realizados en Estados Unidos, ranitidina 150 mg 4 veces al día fue significativamente más eficaz que el placebo en la curación de la esofagitis erosiva diagnosticada endoscópicamente y en el alivio de la acidez estomacal asociada. Las tasas de curación de la esofagitis erosiva fueron las siguientes:

   Tabla 7. Tasas de curación de pacientes con esofagitis erosiva
   	Curado/evaluable
   	Placebo* n=229	Ranitidina HCl 150 mg 4 veces al día* n=215
   Semana 4	43/198 (22%)	96/206 (47%) †
   Semana 8	63/176 (36%)	142/200 (71%) †
   Semana 12	92/159 (58%)	162/192 (84%) †

   *A todos los pacientes se les permitió tomar antiácidos según fuera necesario para aliviar el dolor.
   †p<0,001 frente a placebo.
   No se observó ningún beneficio adicional en la curación de la esofagitis ni en el alivio de la acidez gástrica con una dosis de ranitidina de 300 mg 4 veces al día.
   Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva: En dos ensayos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 48 semanas de duración, realizados en pacientes cuya esofagitis erosiva se había curado previamente, ranitidina 150 mg dos veces al día fue significativamente más eficaz que el placebo para mantener la curación de la esofagitis erosiva.