Tamsulosina para los cálculos renales: El ensayo STONE

¿Esto otra vez? Sé que ya he hablado de la tamsulosina para los cálculos renales varias veces. Me imagino que la mayoría de la gente puede predecir los resultados de este estudio. Puede parecer un poco repetitivo, pero creo que hay una importante lección de EBM en estos datos.

El artículo

Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, et al. Effect of Tamsulosin on Passage of Symptomatic Ureteral Stones: A Randomized Clinical Trial. JAMA medicina interna. 2018. PMID: 29913020

Los métodos

Se trata de un ECA multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo.

Pacientes: Pacientes adultos (mayores de 18 años) con nefrolitiasis sintomática (menos de 10mm) confirmada en la TC.

Intervención: Tamsulosina 0,4 mg por vía oral diariamente.

Comparación: Placebo.

Resultado: El resultado primario fue la expulsión del cálculo a los 28 días mediante la visualización del paciente o la captura física.

• Los resultados secundarios incluyeron la expulsión del cálculo en un segundo TAC, la interrupción del medicamento, los procedimientos quirúrgicos, la hospitalización, las visitas a urgencias de nuevo y la duración del dolor.

El ensayo se registró en clinicaltrials.gov, pero los resultados no se presentaron hasta después de que los datos del ensayo ya estuvieran recogidos, lo que hace que la presentación carezca de cierto sentido.

Los resultados

Incluyeron a 512 pacientes. (27% mujeres; edad media de 40 años)

No hubo diferencias en el resultado primario del paso clínico de los cálculos a los 28 días (49,6% frente a 47,3%, RR 1,05, IC 95% 0,87-1,27, p=0,6).

Tampoco hubo diferencias en el paso en el subconjunto de pacientes que se sometieron a una TC confirmatoria (84% frente a 78%).

Ninguno de los resultados secundarios fue diferente entre los dos grupos.

El tamaño del cálculo no importó. De hecho, en los cálculos más grandes (el subgrupo en el que los estudios anteriores insinuaban un beneficio) la estimación puntual de la tasa de paso fue mayor con el placebo (34% frente al 31%).

Los efectos secundarios fueron similares, excepto que un número significativamente mayor de pacientes con tamsulosina presentaron anomalías en la eyaculación (18% frente al 7%).

Mis pensamientos

Los resultados de este ensayo no son sorprendentes. Tenemos varios estudios de alta calidad sobre este tema que demuestran lo mismo: la tamsulosina no funciona. (Ferre 2009, Picard 2015, Berger 2015, Furyk 2016) Tal vez lo único sorprendente aquí es cuántos ECAs podemos hacer sobre un tema bastante intrascendente, cuando pueden pasar 20 años sin una validación adecuada de NINDS.

Así que la verdadera pregunta aquí es: ¿por qué debería importarte? Este es un tema bastante aburrido y de bajo rendimiento, pero por alguna razón los nerds de EBM del mundo no se callan sobre la tamsulosina. Personalmente, creo que este tema es importante porque demuestra un patrón clásico en la investigación que todos debemos entender. Los primeros estudios en la mayoría de los temas tienden a ser pequeños y metodológicamente pobres. Esos estudios, o al menos el subconjunto que vemos publicado, suelen mostrar resultados impresionantes, y la comunidad médica adoptará rápidamente la nueva terapia a pesar de las importantes limitaciones de la investigación. En última instancia, uno o más estudios grandes con métodos excelentes no demostrarán ningún beneficio, pero nos cuesta adaptarnos a las pruebas mucho más sólidas.

Hay varias razones por las que existe este fenómeno. La regresión a la media puede explicar algunos resultados, en los que los valores atípicos interesantes se publican pronto y es probable que los estudios futuros sean menos extremos. Un factor importante es el sesgo de publicación. Es relativamente fácil llevar a cabo ensayos pequeños y de baja calidad, por lo que es menos doloroso dejar sin publicar los estudios negativos (o «aburridos»), sesgando la literatura disponible hacia la apariencia de beneficio. Por último, los primeros ensayos más pequeños a menudo tienen problemas metodológicos significativos que pueden explicar sus resultados positivos.

Vale la pena leer algunos de los primeros ensayos de tamsulosina para los cálculos renales para tener una idea de la importancia crítica de los principios básicos de investigación como el cegamiento. La gran mayoría de los primeros ensayos (positivos) de la terapia médica de expulsión no estaban cegados. Al ver a un paciente en su consulta después de una semana, el urólogo sabía si el paciente estaba tomando tamsulosina o no. Como se pensaba (o se «sabía» que la tamsulosina ayudaba, podían decidir dar al paciente en tamsulosina una semana más para expulsar su cálculo, mientras que llevaban al paciente de control directamente a la sala de operaciones. (Cervenàko 2002. Dellabella 2003, Hollingsworth 2013)

Este patrón también explica por qué, a pesar de estar más arriba en la pirámide clásica de la MBE, los meta-análisis suelen ser menos útiles que los ECA de alta calidad. Sumar múltiples trabajos pequeños y metodológicamente defectuosos no da mágicamente un resultado más preciso. Combinar múltiples trabajos juntos, y por lo tanto aumentar el número total de participantes estudiados, puede ayudar a aumentar la precisión estadística de nuestra estimación, pero eso no nos ayuda si la precisión era pobre.

También merece la pena dedicar un momento a comentar los resultados secundarios. En dos ensayos anteriores, se ha dicho mucho sobre el hecho de que en los análisis secundarios, de subgrupos, la tamsulosina parecía que podría funcionar con cálculos distales grandes (>5mm). (Pickard 2015, Furyk 2016) En este estudio, las estimaciones puntuales se invirtieron en realidad, y la tamsulosina parecía peor que el placebo en los cálculos más grandes. (Sin embargo, había muchos menos cálculos grandes en este estudio que en los anteriores). La cuestión es que los resultados secundarios y los análisis de subgrupos son muy difíciles de interpretar. Cuando se estudian muchos resultados, algunos están destinados a ser estadísticamente significativos sólo por el azar. Se supone que los estudios deben ajustar sus estadísticas al número de resultados medidos, pero con frecuencia no lo hacen. Además, incluso dentro de un estudio, los resultados pueden estar sujetos a un sesgo de publicación, ya que los autores pueden realizar muchos análisis de subgrupos diferentes y publicar sólo los resultados interesantes (también llamados positivos) que encuentren. En general, los resultados secundarios deberían considerarse como generadores de hipótesis para futuras investigaciones, pero no deberían ser el motor principal de la práctica clínica.

Por último, estos estudios son difíciles de aplicar desde el punto de vista clínico. Sólo incluyen pacientes con cálculos confirmados en la TC. La mayoría de los pacientes con nefrolitiasis no necesitan un TAC. De hecho, la mayoría probablemente no necesita ninguna imagen, al menos al principio, siempre y cuando se esté seguro de que no se está pasando por alto un diagnóstico alternativo y peligroso. Definitivamente no queremos estar aumentando nuestra radiación a los pacientes sólo para determinar a quién proporcionar con la prescripción de tamsulosina aparentemente ineficaz.

Finalidad

Todas las terapias vienen con daños y costos. Cuando no hay ningún beneficio, que parece ser el caso de la tamsulosina para la nefrolitiasis, una terapia debe ser evitada.

Otro FOAMed

REBEL EM: ¿Puede la tamsulosina conseguir que esa PIEDRA caiga?

Berger DA, Ross MA, Hollander JB, et al. Tamsulosin does not increase 1-week passage rate of ureteral stones in ED patients. The American journal of emergency medicine. 2015; 33(12):1721-4. PMID: 26429522

Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, Kopecný M, Smirala J, Lepies P. Eliminación rápida de la ureterolitiasis en la parte inferior de los uréteres con el bloqueador alfa 1-Tamsulosina. International urology and nephrology. 2002; 34(1):25-9. PMID: 12549635

Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones. The Journal of urology. 2003; 170(6 Pt 1):2202-5. PMID: 14634379

Ferre RM et al. Tamsulosin for Ureteral Stones in the ED: a Randomized, Controlled Trial. Ann of EM 2009; 54: 432-9. PMID: 19200622

Hollingsworth JM et al. Alfabloqueantes para el tratamiento de los cálculos ureterales: revisión sistemática y metaanálisis. BMJ 2016. PMID: 27908918

Furyk JS et al. Cálculos ureterales distales y tamsulosina: un ensayo doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico. Ann Emerg Med 2016; 67(1): 86-95. PMID: 26194935

Pickard R et al. Terapia médica expulsiva en adultos con cólico ureteral: un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet 2015; 386(9991): 341-9. PMID: 25998582