Tumores colorrectales hereditarios: Una revisión de la literatura sobre la poliposis asociada a MUTYH
Resumen
La PAM (poliposis asociada a MUTYH) es un síndrome, descrito en 2002, que se asocia a adenomas colorrectales, con una carcinogénesis colorrectal potenciada. Esta revisión sintetiza la literatura disponible sobre la PAM y describe su patogénesis, su asociación con la tumorigénesis colorrectal, el cribado, el tratamiento y las sutiles diferencias entre ella y sus primos cercanos, la PAF y la PAF. La preponderancia de los datos se recoge con las pautas de la PAM. Sin embargo, aunque la AFAP y la PAM parecen similares, existen diferencias potencialmente importantes que justifican criterios de diagnóstico y enfoques de tratamiento específicos. Sugerimos que puede ser prudente detectar la PAM antes de lo que se hace en la práctica clínica actual, ya que se ha demostrado que las variantes de la secuencia se asocian con una enfermedad más grave, que se presenta con una aparición más temprana del cáncer colorrectal. Por último, hacemos un llamamiento a la acción para obtener más datos, muy necesarios, para establecer criterios clínicos y diagnósticos claros.
1. Introducción
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno hereditario, que representa uno de los síndromes de poliposis gastrointestinal más comunes asociados a la tumorigénesis colorrectal . Una forma fenotípicamente más leve y menos conocida de PAF, la poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA), se asocia con menos adenomas y una aparición más tardía del cáncer colorrectal. Tanto la PAF como la PAAF se asocian a mutaciones heredadas en el gen de la poliposis adenomatosa coli (APC) . Hasta 2002, se ha encontrado un segundo gen, el MUTYH, en pacientes que presentan fenotipos similares, en particular a la PAF, en los que no se identificó ninguna mutación del gen APC . La investigación reveló que este gen está implicado en la reparación de la escisión de bases del ADN, y que las mutaciones bialélicas del gen MUTYH están relacionadas con el desarrollo de múltiples adenomas, un síndrome conocido como poliposis asociada a MUTYH o MAP . Anteriormente, la PAM se diagnosticaba basándose en la presencia de 20-99 pólipos adenomatosos; sin embargo, se ha descubierto que estos pacientes pueden presentar adenomas sésiles-serrados, pólipos hiperplásicos y pólipos mixtos . Desafortunadamente, muchos pacientes no son diagnosticados hasta que ya han desarrollado el CCR.
2. Métodos
2.1. Fuentes de datos y búsquedas
Se realizaron búsquedas en las bases de datos Ovid MEDLINE y PubMed para identificar artículos relevantes indexados desde 2002 hasta 2017. La búsqueda se realizó entre el 1 de febrero de 2017 y el 1 de abril de 2017, buscando publicaciones que se refirieran a MYH, hMYH, MutY homolog, o MUTYH. También se utilizaron artículos adicionales relevantes de las listas de referencias de los estudios pertinentes.
2.2. Selección de estudios
Los artículos elegibles fueron publicados en inglés. Se excluyeron los estudios indexados antes del descubrimiento de la PAM en 2002. Se excluyeron los informes de casos individuales y las series de casos. Dado el número relativamente pequeño de estudios publicados en esta área, no se impusieron más criterios de exclusión.
2.3. Síntesis y análisis de datos
La heterogeneidad dentro de la literatura disponible impidió la capacidad de realizar una síntesis cuantitativa formal de los hallazgos de los artículos. Por lo tanto, se sintetizaron cualitativamente los resultados y se presentaron los datos de la revisión como un resumen narrativo.
3. Resultados y Discusión
3.1. PAF (poliposis adenomatosa familiar) y PAM (poliposis asociada a MUTYH)
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno autosómico dominante bien definido en el que se desarrollan cientos o miles de adenomas colorrectales sincrónicos en las primeras etapas de la vida y que conducen inevitablemente a un cáncer colorrectal (CCR) a menos que se realice una colectomía profiláctica . Las manifestaciones extracolónicas son comunes e incluyen pólipos del tracto gastrointestinal superior, tumores desmoides y osteomas . La mutación genética se encuentra en el gen supresor de tumores APC (poliposis adenomatosa coli) en el cromosoma 5 . Dos variantes menos definidas de la PAF que causan pólipos colónicos benignos con potencial transformación maligna son la poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA) y la poliposis asociada a MUTYH (PAM) .
La poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP), u oligopoliposis, se caracteriza por una edad de inicio más avanzada, normalmente entre los 40 y los 70 años, con un menor número de adenomas colorrectales (<100) y una predilección por el colon proximal . Está causada por mutaciones en el gen APC, pero en la porción distal o proximal extrema . Tres regiones específicas identificadas están en la región de empalme alternativo 5 en el exón 9 y la parte extrema 3 del gen . Además de estas mutaciones en la línea germinal, se ha propuesto que los genes modificadores pueden estar actuando en el fenotipo de la AFAP, influyendo en la cantidad de proteína funcional producida por el alelo mutante, lo que posiblemente hace que esta enfermedad sea fenotípica y genéticamente heterogénea .
La poliposis asociada a MUTYH (MAP) es el primer síndrome de poliposis conocido con un modo de herencia recesivo que suele aparecer en pacientes con un fenotipo de poliposis atenuada . Los adenomas tubulares suelen ser los pólipos más frecuentes; sin embargo, también se han descrito adenomas tubulovellosos, pólipos hiperplásicos y adenomas sésiles-serrados . Las mutaciones bialélicas en el gen MUTYH, situado en el locus cromosómico 1p34.3-p32.1, son responsables del desarrollo de estos pólipos . Los portadores de la mutación tienen pólipos que oscilan entre diez y varios cientos, con una media de 50 pólipos; sin embargo, se han dado casos de MAP que presentan más de 500 pólipos, así como pacientes con cáncer colorrectal (CCR) y sin pólipos . Aunque menos frecuentes, también se han observado en algunos individuos manifestaciones extracolónicas similares a las observadas en la PAF . Los tumores gástricos y duodenales son la manifestación más común; sin embargo, se describieron con frecuencia anomalías tiroideas y tumores cutáneos sebáceos . Un estudio descubrió que la incidencia de neoplasias malignas extraintestinales era casi el doble que la de la población general, en particular para el cáncer de ovario, vejiga, piel y mama en la PAM, en comparación con la PAF . Sin embargo, los datos son limitados dado el pequeño tamaño de la muestra poblacional estudiada en comparación con la PAF.
El análisis de mutaciones en MUTYH se ha hecho cada vez más popular en pacientes con fenotipos similares a la PAF y a la PAF en los que no se identifica ninguna mutación del gen APC o cuando no se reconocen evidencias claras de transmisión vertical . Utilizando registros de poliposis, se ha documentado que hasta el 40% de estos casos tenían mutaciones MUTYH bialélicas. Debido al modo de herencia recesivo, los pacientes con PAM se descubren a menudo tarde en el curso de su enfermedad, habiendo desarrollado ya el CCR, en comparación con los pacientes con PAF en los que se conoce la genética familiar, lo que da lugar a una predilección por el cribado y el diagnóstico tempranos . Sampson et al. y Sieber et al. informaron de la presencia de CCR en el momento de la presentación en aproximadamente el 50% de los casos. Sin tratamiento, el riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con mutación bialélica es de aproximadamente el 80% a la edad de 70 años, con una edad media de diagnóstico de 48 años. Estas implicaciones apoyan la importancia del diagnóstico genético en las familias afectadas, lo que conduce a la detección oportuna y la intervención terapéutica temprana con la esperanza de prevenir el cáncer colorrectal.
3.2. MUTYH y BER
El gen mutY fue clonado por primera vez en Escherichia coli en 1998 . Recientemente, en 2002, el papel del gen MUTYH fue descubierto por Al Tassan et al. en una familia galesa que presentaba una herencia recesiva de múltiples adenomas colorrectales y CCR. Se observó que estos tumores presentaban una proporción significativamente mayor de mutaciones somáticas consistentes en transversiones de pares guanina-citosina a pares timina-adenina en el gen APC . Estas mutaciones son típicamente consistentes con un daño oxidativo en el ADN, lo que hace sospechar de una deficiencia de la proteína MUTYH . La proteína MUTYH es una glucosilasa de reparación de escisión de bases (BER) que interviene en la reparación del daño oxidativo, concretamente en la oxidación de una guanina a 8-oxo-7,8-dihidro-2-deoxiguanosina (8-oxoG), que tiende entonces a emparejarse erróneamente con la adenina (en lugar de la citosina) . Mediante un mecanismo de cambio de base, MUTYH reconoce y elimina la adenina del desajuste oxoG:A. Posteriormente, las ADN polimerasas y la OGG1, otra glucosilasa de la BER, restauran el par oxoG:C y sustituyen la guanina oxidada por una guanina, respectivamente. Por lo tanto, durante el estrés oxidativo, tanto MUTYH (incluyendo MTH1 en el dominio terminal C, que reconoce 8-oxoG) como OOG1 actúan sinérgicamente para mantener la estabilidad del genoma y prevenir la tumorigénesis . Antes del descubrimiento de MAP, ninguna deficiencia hereditaria de BER se había relacionado con la enfermedad.
Una proteína MUTYH disfuncional genera transversiones somáticas G>T en múltiples genes, incluyendo APC y K-ras . Su comportamiento se asemeja al de un gen pleiotrópico, con una presentación fenotípica variable que incluye síndromes de tipo AFAP, como se observa en la familia Welsh , adenomas dentados, pólipos hiperplásicos y cánceres colorrectales esporádicos .
Las vías genéticas del desarrollo del CCR en el MAP se están estudiando actualmente de forma exhaustiva, en particular los hallazgos genéticos histológicos y moleculares en el tejido tumoral. El análisis de múltiples adenomas reveló no sólo mutaciones de APC, que implican el inicio de transversiones de G a T, sino también mutaciones de K-ras, específicamente una mutación sin sentido en el codón 12 (c.34G>T) . Las mutaciones APC se encontraron en el 14-83% y las mutaciones K-ras en aproximadamente el 64% de los CCR. Otras investigaciones revelaron que las transversiones G>T encontradas en estos genes mutados son responsables del desarrollo temprano del tumor, sugiriendo que MUTYH puede tener un papel en la carcinogénesis temprana . Nielson et al. descubrieron que los CCR de PAM, así como los que tienen síndrome de Lynch, tienden a tener una mejor supervivencia global que los CCR esporádicos. Aunque la inestabilidad de microsatélites (MSI) no es característica, los CCR de MAP muestran un solapamiento histológico con los CCR con MSI alto y síndrome de Lynch en el sentido de que tienden a presentarse con lesiones proximales, tienen una alta tasa de histotipo mucinoso y una mayor presencia de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) .
3.3. Identificación y caracterización del PAM
El diagnóstico del PAM se ha sospechado principalmente en individuos basados en la presencia de 20-99 pólipos colónicos adenomatosos, comúnmente adenomas tubulares . Hasta hace poco, se ha descubierto que la PAM también puede presentarse de forma no convencional con adenomas sésiles-serrados (SSA), pólipos hiperplásicos (HP) y pólipos mixtos (hiperplásicos y adenomatosos), diferenciando la PAM de otros síndromes de poliposis . Boparai et al. descubrieron que el 47% de los pacientes con PAM tenían HPs/SSAs junto con adenomas. El 41% de los adenomas tenían mutaciones del gen APC, mientras que el 23% de ellos tenían mutaciones de K-ras . Sin embargo, cuando analizaron los HPs y SSAs, el 70% tenía mutaciones de K-ras, y ninguno tenía mutaciones de APC . También observaron que el 18% de los pacientes cumplían los criterios del síndrome de poliposis serrada, una condición recientemente reconocida que requiere al menos 5 HPs proximales al sigmoide, 2 de los cuales son mayores de 10 mm, o de más de 20 HPs en todo el colon .
Hasta la fecha, se han reportado más de 300 variantes de secuencia únicas para el gen MUTYH, siendo predominantemente mutaciones sin sentido . Al analizar los genes de reparación oxidativa en busca de cambios en la línea germinal, Al Tassan et al. encontraron dos variantes sin sentido en el gen MUTYH, Y179C y G396D (anteriormente denominadas Y165C y G382D, respectivamente), en los miembros de la familia afectados. En la actualidad, p.Y179C y p.G396D son las dos mutaciones más comunes, y representan el 80% de los casos de PAM en la población caucásica. Dado que estas mutaciones no se encontraron en la población asiática, ni en personas judías de origen europeo, la diferenciación étnica y las mutaciones fundadoras también son características.
Utilizando ensayos de funcionalidad para analizar más a fondo las variantes de la secuencia, se encontró que los pacientes con la mutación p.Y179C tenían una actividad de la glucosilasa MUTYH significativamente reducida en comparación con aquellos con pG396D . Por lo tanto, fenotípicamente, los pacientes con la mutación homocigótica p.Y179C presentaban una enfermedad más grave, en comparación con aquellos con p.G396D bialélica o con aquellos con p.G396D/p.Y179C heterocigóticos compuestos. Además, Nielson et al. demostraron que los pacientes con la mutación homocigota p.G396D o heterocigota compuesta p.G396D/p.Y179C presentaban el diagnóstico de PAM más tarde y tenían un menor riesgo de desarrollar CCR, con una edad media de diagnóstico de CCR de 58 y 52 años, respectivamente . Aquellos con p.Y179C homocigoto presentaron CCR a una media de 46 años . Estos hallazgos deben tenerse en cuenta a la hora de desarrollar estrategias terapéuticas y de cribado personalizadas, dada la importante naturaleza agresiva de ciertas variantes de la secuencia.
3.4. Cribado y manejo del PAM
Cuando se establece el diagnóstico de un síndrome de poliposis y el pedigrí sugiere una herencia autosómica dominante, el cribado de la mutación del APC mediante pruebas genéticas moleculares debe ser el primer paso. Dado que las mutaciones se encuentran en varias regiones del gen, debe realizarse un análisis de todo el APC. Si una familia con un síndrome similar al de la AFAP implica una herencia recesiva (es decir, uno o más casos en una generación), se debe realizar un cribado para detectar mutaciones MUTYH. Un estudio encontró que la combinación de >15 adenomas sincrónicos y el desarrollo de CCR en pacientes menores de 50 años generó una sensibilidad del 75% y una especificidad del 93,8% para la detección de mutaciones MUTYH bialélicas . En la población occidental, la mayoría presentará al menos una mutación en Y179C y G396D; sin embargo, debe considerarse la presencia de mutaciones específicas de la población en aquellos con diferentes orígenes étnicos; por lo tanto, se recomienda realizar un cribado de todo el gen MUTYH .
Diferenciar el PAM de otros síndromes de poliposis es particularmente importante porque los hermanos son los que tienen mayor riesgo (25%) de desarrollar la enfermedad, a diferencia de la descendencia, debido a la transmisión autosómica recesiva . Dado que el 1-2% de la población presenta mutaciones MUTYH monoalélicas, se puede considerar la posibilidad de realizar pruebas al cónyuge de los que tienen PAM, ya que esto puede suponer un riesgo para la futura descendencia.
Actualmente, el cribado del CCR y el tratamiento de la PAM sigue los mismos principios que el de la AFAP. Los pacientes con sospecha clínica de un síndrome de poliposis adenomatosa deben someterse al cribado del CCR mediante una colonoscopia anual . La sigmoidoscopia flexible, que puede realizarse en la PAF clásica, no se recomienda en la PAF ni en la PAM dada su predilección por el colon proximal . El inicio de la exploración puede retrasarse hasta el final de la adolescencia o el principio de la veintena y debe incluir una endoscopia . La endoscopia superior debe realizarse cada tres o cinco años a la edad de 25-35 años, dependiendo de la gravedad de la enfermedad . Los estudios han encontrado que la media de diagnóstico de cáncer en la AFAP es de 58 años (rango, 29-81) y la PAM es de 46 años . Por lo tanto, aunque en la actualidad se carece de pruebas de apoyo especulativas, sugerimos que puede ser prudente que los clínicos realicen el cribado de algunos pacientes antes, en particular aquellos con riesgo de enfermedad más grave (por ejemplo, aquellos con p.Y179C homocigoto).
El cáncer documentado o sospechado es una indicación absoluta para la cirugía colorrectal inmediata . Las indicaciones relativas incluyen los adenomas múltiples > de 6 mm, la presencia de displasia de alto grado en un adenoma, un aumento agudo del número de adenomas y cuando hay múltiples pólipos pequeños que dificultan una vigilancia adecuada del colon .
4. Conclusión
La mayoría de los pacientes homocigotos MUTYH desarrollarán entre 10 y 500 pólipos, pero se han descrito pacientes con CCR sin pólipos, o >500 . Se ha demostrado que los HPs y SSAs, junto con la presencia de adenomas, están casualmente relacionados con esta mutación, por lo que pueden ayudar al posible diagnóstico . La etiología del PAM debe sospecharse en los CCR que se presentan a una edad temprana, la presencia de pólipos y con un patrón de herencia recesivo. Los CCR en MAP tienden a tener una mejor supervivencia en comparación con los CCR esporádicos, posiblemente debido al elevado número de TILS encontrados, lo que indica una respuesta inmunitaria activa.
Aunque todavía quedan muchas preguntas por responder en lo que respecta al diagnóstico, el asesoramiento y las estrategias de cribado/terapéuticas para los pacientes con mutaciones en MUTYH, ha recibido una mayor atención en aquellos pacientes que presentan poliposis coli y cánceres colorrectales. Las pruebas genéticas de la línea germinal de MUTYH son actualmente el estándar para el diagnóstico, considerándose positivas cuando se establecen variantes patogénicas bialélicas de MUTYH en un probando. Aunque una prueba positiva proporciona el diagnóstico de un síndrome, la interpretación de una prueba genética negativa puede presentar un reto diagnóstico, dada la posibilidad de falsos negativos ya que muchas mutaciones aún no han sido identificadas, o debido a las numerosas variaciones de secuencia.
En esta coyuntura, la evaluación clínica que incluye la edad de inicio del primer adenoma, el número de adenomas y los antecedentes personales o familiares de CCR son cruciales en la selección de pacientes para las pruebas genéticas. Se ha sugerido el análisis somático de KRAS en el tejido tumoral como prueba de preselección para seleccionar mejor a los pacientes con CCR para las pruebas genéticas de la línea germinal, especialmente en aquellos con una presentación atípica (CCR sin o con pocos pólipos) . Sugerimos que puede ser prudente realizar un cribado de PAM más temprano y en intervalos más cortos en aquellos con variantes de secuencia genética específicas, ya que éstas implican una enfermedad más grave. Sin una vigilancia oportuna, el CCR en el PAM confiere un riesgo de por vida de casi el 100%. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de establecer criterios clínicos y diagnósticos claros para que los clínicos puedan intervenir antes y potencialmente disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con PAM.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no hay ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.