Vasculitis asociada a ANCA – MPA

¿Este paciente tiene poliangeítis microscópica (MPA)?

La poliangeítis microscópica (MPA) es una enfermedad rara caracterizada por la presencia de vasculitis necrotizante que afecta a vasos de tamaño pequeño y mediano en varios órganos.

Aunque la MPA y la GPA se incluyen comúnmente bajo el amplio término de «vasculitis asociadas a ANCA», son enfermedades probablemente distintas, y se compararán en este capítulo para ilustrar las similitudes y diferencias. Se han encontrado diferencias genéticas en estas dos enfermedades que apoyan la posibilidad de que sean, de hecho, entidades separadas.

• Las características clínicas de los pacientes con MPA varían en función de la presencia y la gravedad de la afectación de los órganos.

• Las características sistémicas como la fatiga, la fiebre, la pérdida de peso, los sudores nocturnos y la anorexia son comunes y están presentes en la GPA y la MPA.

La afectación de órganos específicos puede dar lugar a características clínicas concretas:

• Oído, nariz, garganta (normalmente leve y no destructiva en comparación con la GPA): congestión nasal, sinusitis, epistaxis.

• Ojos (enrojecimiento, dolor, visión borrosa, diplopía, retinitis). La afectación ocular es infrecuente en la MPA en comparación con la GPA.

• Vías respiratorias bajas (tos, dificultad respiratoria, hemoptisis o infiltrados pulmonares asintomáticos detectados en las imágenes, hemorragia alveolar difusa). Los nódulos pulmonares, sobre todo si son cavitantes, son poco frecuentes en la MPA y deben suscitar la preocupación por otras etiologías o un diagnóstico alternativo como el GPA.

• Articulares (dolor con o sin inflamación articular).

• Piel (púrpura palpable más común en la MPA, típicamente en las extremidades inferiores, ulceración, nódulos, hemorragias en astilla).

• Afectación nerviosa (sensorial o motora; típicamente mononeuritis múltiple que se presenta como caída de muñeca o pie). La mononeuritis múltiple es más frecuente en la MPA que en la GPA.

• Renal (hematuria microscópica, proteinuria, síntomas derivados de la uremia). La afectación renal se produce tanto en la MPA como en la GPA.

• Gastrointestinal (dolor abdominal por isquemia del tracto gastrointestinal).

¿Qué pruebas realizar?

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio en pacientes con AMP deben incluir pruebas que proporcionen información sobre el diagnóstico, la gravedad de la enfermedad o con fines de seguimiento (actividad de la enfermedad o toxicidad de la medicación).

Cuento sanguíneo completo con diferencial

Los hallazgos típicos incluyen leucocitosis (con predominio de neutrófilos), anemia (normocítica normocrómica) como resultado de una anemia asociada a una enfermedad crónica o a una posible pérdida de sangre (hemorragia alveolar u otra fuente) y un recuento de plaquetas normal o elevado. La leucopenia y la trombocitopenia no se observan con la MPA, y deben hacer sospechar un diagnóstico alternativo o una toxicidad por medicación citotóxica.

Panel metabólico completo

Puede revelar hipoalbuminemia (reactante de fase aguda negativo) y elevación del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina (dependiendo de la gravedad de la afectación renal).

Análisis de orina

La afectación renal es bastante frecuente en la AMP y, por lo tanto, el análisis de orina es una prueba sencilla e inestimable a pie de cama. La orina debe analizarse con una tira reactiva para detectar hematuria microscópica y proteinuria y, si resulta positiva, debe seguirse con una microscopía para detectar la presencia de glóbulos rojos dismórficos significativos o cilindros de glóbulos rojos (indicativos de inflamación glomerular). Se recomienda encarecidamente examinar una muestra de orina fresca, ya que los cilindros de glóbulos rojos tienden a degenerar con el tiempo y pueden causar un resultado falso negativo.

Tasa de sedimentación y proteína C reactiva

Ambos suelen estar elevados durante la enfermedad aguda. Aunque se consideran «marcadores de inflamación sistémica», estas pruebas no son específicas. Puede producirse una desconexión entre la VSG y la PCR debido a condiciones como la hipergammaglobulinemia policlonal. Por lo tanto, los niveles elevados de VSG y/o PCR en pacientes que se consideran en remisión clínica merecen una evaluación para detectar la enfermedad activa u otras etiologías y un seguimiento estrecho, pero no justifican automáticamente un cambio en la inmunosupresión.

Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)

Se deben solicitar en los pacientes en los que se sospecha que tienen AMP por motivos clínicos (complejo de síntomas enumerado anteriormente), y se deben solicitar tanto por inmunofluorescencia como por inmunoensayo enzimático. La combinación de p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) tiene una alta especificidad (>95%) y es consistente con el diagnóstico de AMP (mucho menos común en GPA), pero puede ocurrir en la vasculitis inducida por fármacos.

Otras pruebas para buscar etiologías alternativas, como infecciones u otros diagnósticos, deben ser impulsadas por la sospecha clínica. No se recomienda la realización de pruebas amplias e inapropiadas, que pueden dar lugar a resultados falsos positivos o no concluyentes que son poco útiles y potencialmente perjudiciales para el paciente.

Imagen

La imagen torácica es útil para detectar la afectación pulmonar tanto asintomática como sintomática. La hemorragia alveolar puede ser asintomática si es leve y debe sospecharse en pacientes con el juicio clínico de hipoxia, anemia y un nuevo infiltrado en la imagen torácica. Es preferible la TC de tórax sin contraste, ya que es más sensible que la radiografía de tórax para detectar la afectación pulmonar. La TC de tórax también puede revelar patrones radiográficos sugestivos de otros diagnósticos, como una infección o una neoplasia.

Al igual que la GPA, la MPA activa puede estar asociada a una mayor incidencia de tromboembolismo venoso, aunque esto no está tan claro en la actualidad. En los pacientes en los que se sospecha la presencia de trombos venosos profundos o embolia pulmonar, está indicada la obtención de imágenes pertinentes.

Lavado broncoalveolar (LBA)

Puede estar indicado en pacientes con manifestaciones pulmonares, como la sospecha de hemorragia alveolar difusa, para confirmar el diagnóstico y, más comúnmente, para obtener muestras (líquido de lavado o biopsias) para excluir infecciones o, en ocasiones, malignidad.

Biopsia

La biopsia de tejido es útil en la mayoría de las situaciones para el diagnóstico pero es igualmente útil para excluir otros diagnósticos. Las biopsias deben buscarse en los órganos implicados y nunca a ciegas (de sitios no afectados). Las biopsias pulmonares abiertas y las biopsias renales son las de mayor rendimiento. No se observa inflamación granulomatosa, otro punto que diferencia la MPA de la GPA. En las biopsias pulmonares puede observarse capilaridad pulmonar.

Otras características que acompañan a la histopatología del pulmón son la fibrosis intersticial, la bronquiolitis (incluida la bronquiolitis obliterante) y la evidencia de hemorragia alveolar fresca y antigua (incluidos los macrófagos cargados de hemosiderina). Pueden observarse características consistentes con la vasculitis (infiltración transmural con leucocitos, inflamación de las células endoteliales, leucocitoclasia, trombosis) en otras muestras de tejido como las biopsias de piel.

La biopsia renal en la MPA es idéntica a la de la GPA y revela una glomerulonefritis necrotizante semilunar, con pocos/ausentes complejos inmunes en la inmunofluorescencia o la microscopía electrónica (denominada «pauciinmune»). También puede observarse inflamación intersticial o fibrosis. Si hay un vaso de tamaño medio en la biopsia, puede mostrar evidencias de vasculitis en forma de inflamación transmural, necrosis fibrinoide y trombosis luminal.

Diagnóstico/Pronóstico

El diagnóstico de AMP se basa en una combinación de características clínicas compatibles, serología y hallazgos en la biopsia de tejido. El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad/la afectación de los órganos, el órgano específico afectado, el tiempo de tratamiento y la elección de la terapia.

Controversias

Pruebas de ANCA

La combinación de p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) tiene una alta especificidad para el diagnóstico de MPA. Sin embargo, la positividad de ANCA no es un requisito previo para el diagnóstico. Al igual que en el caso de la GPA, un título creciente de ANCA (si se realizan pruebas seriadas) no debería ser motivo suficiente para intensificar la inmunosupresión, sino que podría estar justificado un seguimiento clínico más estrecho.

Imagen torácica

La imagen torácica por TC sin contraste es una herramienta valiosa para obtener información sobre la actividad de la enfermedad de la APM que afecta a los pulmones, especialmente durante las recaídas asintomáticas. No existen directrices sobre la frecuencia de las imágenes torácicas por TC seriadas. Sin embargo, la TC de tórax debe realizarse para evaluar la actividad de la enfermedad, especialmente cuando se contemplan cambios importantes en el tratamiento (como el cambio de la inmunosupresión de inducción a la de mantenimiento o la reinstauración del tratamiento de inducción para una recaída de la enfermedad).

Necesidad de biopsia de tejido

La biopsia puede ser innecesaria en presencia de características clínicas muy compatibles acompañadas de una serología ANCA positiva compatible con una exclusión razonable de infección u otros diagnósticos. Sin embargo, la biopsia es necesaria en la mayoría de los casos para confirmar el diagnóstico y excluir otros diagnósticos concurrentes, así como para obtener información sobre la gravedad de la enfermedad.

¿Cómo deben tratarse los pacientes con poliangeítis microscópica (MPA)?

La estrategia de tratamiento para la MPA sigue la de la GPA, ya que la mayoría de los datos relativos al tratamiento proceden de ensayos que han incluido a pacientes con ambas enfermedades (bajo el término «vasculitis asociada a ANCA»). El tratamiento debe instaurarse urgentemente tras confirmar el diagnóstico. En pacientes con manifestaciones graves que pongan en peligro los órganos o la vida, pueden utilizarse dosis altas de glucocorticoides incluso mientras se realiza la confirmación del diagnóstico.

El tratamiento de la AMP implica dos etapas: inducción de la remisión y mantenimiento de la remisión.

La terapia de inducción incluye dosis altas de glucocorticoides (normalmente prednisona 1 mg/kg/día con o sin metilprednisolona intravenosa precedente 1000 mg durante 3 dosis) junto con metotrexato (MTX) o rituximab (RTX) para la enfermedad no grave y debe utilizarse ciclofosfamida (CYC) o RTX para la enfermedad grave.

La AMP grave no tratada tiene una alta mortalidad. Los glucocorticoides constituyen la piedra angular del tratamiento. La elección del segundo agente viene determinada por la gravedad de la enfermedad, que puede determinarse mediante la puntuación de los cinco factores. Aunque el uso de CYC para la inducción de la remisión fue un gran avance en el tratamiento, la administración durante periodos prolongados tiene una toxicidad significativa.

En 2010, el estudio RAVE de Estados Unidos y el estudio RITUXIVAS de Europa compararon rituximab (RTX) y CYC para la inducción de la remisión en pacientes con GPA y MPA. El estudio incluyó a pacientes con un nuevo diagnóstico y con enfermedad recidivante.

En el ensayo RAVE, RTX no fue inferior a CYC en la inducción de la remisión en pacientes con un nuevo diagnóstico de GPA/MPA, mientras que en pacientes con enfermedad recidivante, fue superior a CYC. El RTX fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de pacientes con GPA/MPA. Sin embargo, la disponibilidad de RTX no ha obviado la necesidad del uso de CYC y todavía tiene un lugar en el manejo de los pacientes con MPA grave. Los glucocorticoides se reducen generalmente después del primer mes de tratamiento con dosis altas de glucocorticoides.

En un análisis post hoc del estudio RAVE, en los pacientes con enfermedad renal tanto en el grupo de CYC como en el de RTX, no se observaron diferencias en las tasas de remisión ni en el aumento de la TFG a los 18 meses en función del tipo de ANCA, el diagnóstico (GPA frente a poliangeítis microscópica), o el nuevo diagnóstico frente a la recaída en el momento de la inscripción.

La vía de administración de CYC es controvertida. El CYC oral diario se administra a razón de 2 mg/kg/día por vía oral, mientras que el CYC intravenoso se administra en forma de 15 mg/kg cada 2 semanas durante las tres primeras dosis, cada 3 semanas a partir de entonces hasta la remisión, y luego durante otros 3 meses (protocolo del estudio CYCLOPS), normalmente durante un máximo de 6 meses. La dosis máxima de pulso permitida en el estudio CYCLOPS fue de 1,2 gramos.

No hubo diferencias en el tiempo hasta la remisión en los dos grupos ni en la proporción de pacientes de cada grupo que alcanzaron la remisión. Aunque hubo una diferencia en las tasas de recaída (13 pacientes en el grupo intravenoso frente a seis pacientes en el grupo oral), el estudio no tenía potencia para detectar estas diferencias. En pacientes con enfermedad no grave, el MTX en combinación con dosis altas de glucocorticoides es eficaz para lograr la remisión de la enfermedad (un enfoque tomado del éxito del MTX en la GPA).

El MTX debe iniciarse con 15 mg/semana y aumentarse a 20-25 mg/semana (debe considerarse la administración subcutánea a dosis semanales de >20 mg) durante 2-4 semanas según se tolere. Debe evitarse el MTX en pacientes con disfunción renal significativa.

El papel del intercambio de plasma (plasmaféresis) (PLEX) en el tratamiento de la MPA no está claro. En los pacientes con manifestaciones graves, como la glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) o la hemorragia alveolar difusa resistente al tratamiento de inducción estándar, la plasmaféresis puede tener un papel para lograr un rápido control de la inflamación.

En el estudio MEPEX, un ensayo controlado aleatorio (ECA) que incluyó a pacientes tanto con GPA como con MPA con afectación renal grave (biopsia comprobada y creatinina >5.8 mg/dL), el uso de siete ciclos de PLEX además de ciclofosfamida y prednisolona oral dio lugar a una mayor proporción de pacientes independientes de la diálisis a los 3 meses (resultado primario) en comparación con los pacientes que recibieron metilprednisolona 3000 mg. Sin embargo, al año de seguimiento, la supervivencia de los pacientes fue comparable en los dos grupos. No existen ECAs en relación con el uso del recambio plasmático en pacientes con hemorragia alveolar difusa grave.

Un estudio en curso, PEXIVAS (recambio plasmático y dosificación de glucocorticoides en el tratamiento de la vasculitis asociada a anticuerpos antineutrófilos: un ensayo internacional controlado y aleatorizado) puede aportar más datos en relación con el papel del PLEX en el tratamiento de los pacientes con MPA. Si se decide utilizar RTX, el PLEX debe preceder a la terapia con RTX, ya que puede ser eliminado de la circulación por el PLEX.

El período de inducción es típicamente de 3-4 meses, pero en el raro paciente con enfermedad activa latente, puede extenderse a 6 meses. Una vez alcanzada la remisión, el CYC se cambia a una inmunosupresión de mantenimiento como MTX o azatioprina (AZA) o micofenolato mofetilo (MMF) (basándose en la eficacia del MMF en la GPA). En los pacientes que recibían MTX para el tratamiento de inducción, éste se continúa con una reducción continua de los glucocorticoides.

La elección de la inmunosupresión de mantenimiento debe individualizarse en función de las comorbilidades, las preferencias del paciente y del médico, y el riesgo de toxicidad de la medicación. Por ejemplo, el MTX está relativamente contraindicado en pacientes con enfermedad hepática o renal, mientras que la azatioprina está contraindicada en pacientes homocigóticos recesivos para el gen de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) (0,3% de la población).

Tras la eficacia del RTX como agente de inducción, existe un creciente interés en relación con su papel como posible inmunosupresor de mantenimiento en la GPA. El Grupo de Estudio de la Vasculitis de Francia ha publicado un estudio aleatorizado (MAINRITSAN) de 115 pacientes con GPA recién diagnosticada o recidivante, poliangeítis microscópica o vasculitis asociada a ANCA limitada al riñón asignados a RTX 500 mg en los días 0 y 14 (inducción) y en los meses 6, 12 y 18 después de la entrada en el estudio o azatioprina diaria hasta los 22 meses. Los pacientes fueron seguidos hasta el mes 28. Informaron de una mayor proporción de pacientes que recaían en el grupo de azatioprina en comparación con el grupo de RTX. En los Estados Unidos, se está llevando a cabo un ensayo controlado aleatorio de RTX frente a azatioprina (RITAZAREM) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697267).

Todos los inmunosupresores utilizados para el tratamiento de la AMP se asocian con toxicidades considerables. Por lo tanto, nunca se insistirá lo suficiente en la monitorización clínica y de laboratorio en pacientes con MPA en inmunosupresión. No existen directrices formales para el seguimiento de la toxicidad de la medicación; sin embargo, se pueden hacer algunas recomendaciones. Los pacientes deben someterse a recuentos sanguíneos completos (CBC) mensuales, panel metabólico completo, reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación y proteína C reactiva) y análisis de orina, incluso mientras están en remisión y con mayor frecuencia durante las fases agudas de la enfermedad y durante el ajuste del tratamiento.

Los pacientes que reciben CYC pueden desarrollar toxicidades hematológicas, como leucopenia significativa (definida como recuento de glóbulos blancos <4000/mm3 y recuento absoluto de neutrófilos <1500/mm3), por los efectos acumulativos de CYC oral diario. Los pacientes que reciben CYC también reciben altas dosis de glucocorticoides de forma concomitante, lo que aumenta el riesgo de infección grave. La monitorización de la leucopenia no evalúa los aspectos funcionales de la disfunción leucocitaria causada por el CYC, pero es poco costosa y posiblemente rentable para prevenir infecciones potencialmente graves.

La monitorización semanal del hemograma en pacientes con CYC ha demostrado ser potencialmente rentable para prevenir la leucopenia grave y la consiguiente infección en pacientes con GPA cuando se compara con la monitorización mensual del hemograma; esto no se ha investigado en la MPA, pero es probable que también sea aplicable a esta enfermedad. En los pacientes sin afectación renal inicial, la enseñanza de las pruebas semanales con tiras reactivas de orina en casa puede ayudar a detectar las recaídas renales de forma temprana.

Los pacientes con recaídas no graves de AMP tras el tratamiento de inducción con rituximab o ciclofosfamida se benefician del uso temporal de una dosis más alta de glucocorticoides, pero pueden necesitar un cambio en la inmunosupresión de mantenimiento de fondo para evitar las recaídas frecuentes.

No se puede exagerar la importancia de las terapias profilácticas complementarias. Al igual que los pacientes con GPA, los pacientes con MPA que reciben altas dosis de glucocorticoides y un segundo inmunosupresor (CYC, RTX, MTX, AZA o MMF) deben recibir profilaxis contra la Pneumocystis jirovecii (PJP) (trimetoprim-sulfametoxazol, pentamidina inhalada, dapsona o atovaquona). La duración exacta de la profilaxis de la PJP no está clara.

Dado que se espera que los pacientes con MPA también reciban glucocorticoides de forma relativamente prolongada, se deben utilizar suplementos de calcio y vitamina D. Deben realizarse pruebas de densidad ósea (absorciometría de rayos X de doble energía ) de acuerdo con las directrices de manejo de la osteoporosis.

¿Qué ocurre con los pacientes con AMP?

El tratamiento oportuno puede conducir a resultados óptimos en los pacientes con AMP. La mortalidad durante el primer año de la enfermedad es atribuible tanto a la infección como al descontrol de la enfermedad. Como se ha señalado anteriormente, nunca se insistirá lo suficiente en la necesidad de un seguimiento estrecho, incluso durante los períodos de remisión clínica. Se ha informado de que los pacientes con MPA tienen recaídas menos frecuentes que los pacientes con GPA, sin embargo, esto puede no ser cierto en un paciente individual.

La hemorragia alveolar (grave o recurrente) puede dar lugar a una fibrosis pulmonar que puede deteriorar significativamente la función pulmonar por el daño resultante. La afectación renal también puede ser grave y provocar daños renales, con la consiguiente enfermedad renal crónica/en fase terminal y la necesidad de un tratamiento sustitutivo renal a largo plazo o un trasplante. Los pacientes con neuropatía pueden experimentar morbilidad a largo plazo. Es muy difícil predecir los resultados o pronosticar la recuperación de la función nerviosa en estos pacientes.

El Índice de Daño de la Vasculitis (IDV) se utiliza para documentar el daño en los órganos de los pacientes con AMP. Las manifestaciones que se califican como daño deben estar presentes durante al menos 3 meses. Otras comorbilidades inducidas por los glucocorticoides, como el aumento de peso, la intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus, también pueden ser imprevisibles en cuanto a su reversibilidad tras la reducción de los glucocorticoides.

¿Cómo utilizar la atención en equipo?

Las consultas con los especialistas se determinan en función del órgano u órganos afectados. Es probable que sea necesaria la participación de un neumólogo y un nefrólogo en el tratamiento de las manifestaciones pulmonares y renales graves de la AMP. Es posible que deban intervenir otros especialistas en el caso de manifestaciones específicas de la enfermedad.

¿Existen guías de práctica clínica que informen la toma de decisiones?

No existen guías clínicas formales para la toma de decisiones en pacientes con AMP.

Otras consideraciones

Duración típica de la estancia: 3-5 días en el momento del diagnóstico para la evaluación y la administración del tratamiento inicial con glucocorticoides intravenosos.

¿Cuál es la evidencia?

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