Warfarina y efectos adversos de los medicamentos
US Pharm. 2008;33(2):22-25.
La warfarina, el anticoagulante oral más utilizado para controlar y prevenir los trastornos tromboembólicos, es cada vez más frecuente entre las personas mayores.1,2 Sin embargo, continúa el debate sobre los riesgos asociados al tratamiento, a pesar de que su uso ha sido ampliamente estudiado en la población geriátrica.3 De hecho, las advertencias de los recuadros negros del tratamiento con warfarina incluyen la edad mayor de 65 años como un factor de riesgo específico de hemorragia. Mientras que los ancianos obtienen el mayor beneficio del tratamiento anticoagulante, los ancianos demuestran una mayor capacidad de respuesta a la warfarina, y los farmacéuticos necesitan proporcionar un control que se administre con mayor vigilancia en esta población.1,4
En los Estados Unidos, aproximadamente dos millones de individuos utilizan warfarina como terapia de mantenimiento en el tratamiento de la fibrilación auricular o para prevenir la coagulación de la sangre después de un ataque al corazón, un accidente cerebrovascular, una fractura o una cirugía.5 La warfarina sódica (Coumadin), introducida en el mercado estadounidense en 1954, sigue ocupando un lugar destacado entre los medicamentos recetados: más de 30 millones en 2006.6-8 Las dosis varían mucho de un paciente a otro, con una diferencia de diez veces en la potencia entre el comprimido menos potente y el más potente. Incluso en el caso de un mismo paciente, la dosis se ajusta a menudo para adaptarse a una respuesta debida a las interacciones con otros medicamentos, suplementos nutricionales, productos de herbolario, alimentos y alcohol, lo que da lugar a una gestión que requiere mucho tiempo, tanto para el profesional de la salud como para el paciente. Llegar a la dosis específica que evite las complicaciones hemorrágicas y que al mismo tiempo logre una supresión suficiente de la trombosis requiere un conocimiento profundo de la farmacología única del medicamento.
Las clínicas de anticoagulación llevan más de tres décadas manejando a los pacientes que reciben warfarina con su compleja relación dosis-respuesta; sin embargo, su uso seguro y eficaz sigue siendo un reto debido al potencial multifacético de alteración de la respuesta al tratamiento (TABLA 1).2,6,9 Esta dificultad subraya la necesidad de que todos los farmacéuticos implicados en el cuidado del paciente con warfarina controlen estrechamente el tratamiento -desde el farmacéutico anticoagulante, pasando por el farmacéutico dispensador, el farmacéutico consultor y el farmacéutico hospitalario- en todos los ámbitos de la atención sanitaria para que no decaiga la continuidad del cuidado. Esta noción de seguimiento exhaustivo y la importancia de la participación del farmacéutico en el resultado del paciente con warfarina está representada en el siguiente principio de la farmacoterapia: «La observación cuidadosa de la respuesta del paciente al tratamiento es necesaria para confirmar la eficacia, prevenir, detectar o manejar los efectos adversos, evaluar el cumplimiento y determinar la necesidad de ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento farmacológico.»10
Visitas al servicio de urgencias
Un reciente y amplio estudio que analizaba las visitas al servicio de urgencias (SU) por los efectos adversos entre las personas de 65 años o más encontró que, aparte del pequeño porcentaje (3.6%) de visitas por acontecimientos adversos de medicamentos (ADEs) asociados con medicamentos considerados siempre potencialmente inapropiados en los ancianos (es decir, según los criterios de Beers), aproximadamente un tercio de todas las visitas fueron por acontecimientos adversos asociados a la warfarina (17,3%), la insulina (13,0%) y la digoxina (3,2%).11,12 Los investigadores informaron de que, teniendo en cuenta la frecuencia de prescripción, el riesgo de visitas al SU por la warfarina, la insulina y la digoxina es 35 veces mayor que el riesgo de visitas por los medicamentos de los criterios de Beers.12 Los investigadores sugirieron que las medidas de rendimiento y las intervenciones dirigidas al uso de la warfarina, la insulina y la digoxina podrían prevenir más visitas al SU por acontecimientos adversos.12†
Cuestiones clave y acontecimientos adversos
Los ancianos pueden ser más propensos a una anticoagulación excesiva secundaria a comorbilidades, deficiencias nutricionales e interacciones de múltiples fármacos.1 Las hemorragias son la complicación más común del tratamiento con warfarina, y contribuyen a las visitas a urgencias relacionadas con la medicación, la morbilidad, la mortalidad y el aumento de los gastos sanitarios. El mayor riesgo de caídas en esta población es también un factor relacionado con las hemorragias.1 Los farmacéuticos deben tener en cuenta que la warfarina está contraindicada en un paciente con antecedentes de caídas o con un riesgo significativo de caídas.13
Sangrado: El principal efecto adverso de la warfarina es la hemorragia.1 El factor de riesgo más potente para la hemorragia es la intensidad de la anticoagulación (Ej, relación internacional normalizada > 4,0); otros son la edad superior a 65 años; el inicio del tratamiento (primeras semanas), las comorbilidades (enfermedad cerebrovascular, insuficiencia renal, neoplasia); los antecedentes de hemorragia gastrointestinal; el uso simultáneo de antiagregantes plaquetarios o AINE; una intervención quirúrgica reciente, un traumatismo o una caída; el consumo excesivo de alcohol y una respuesta inestable a la anticoagulación.1 Los pacientes con dos o tres factores de riesgo tienen una incidencia considerablemente mayor de hemorragias asociadas a la warfarina en comparación con los que tienen uno o ninguno.14 Los cambios de dosis deben hacerse con más precaución en el paciente geriátrico.1 La referencia 13 proporciona tablas completas para los rangos de INR (basados en la indicación) y el manejo de INR elevados (sin hemorragias significativas, hemorragias graves o hemorragias que amenazan la vida), una extensa lista de interacciones de la warfarina con otros medicamentos (incluyendo información sobre el CYP-450), y cuestiones específicas de dosificación y administración en geriatría.13
Se recuerda al lector la importancia de la vigilancia posterior a la comercialización de los nuevos fármacos; su importancia quedó ilustrada por el fármaco celecoxib, que no mostró interacciones en los estudios de fase 2, pero del que posteriormente se sospechó que potenciaba el efecto de la warfarina en varios informes de casos.15 Además, el clínico no debe pasar por alto las posibles interacciones con medicamentos a base de plantas menos regulados. Debido a estas consideraciones, el INR debe medirse con mayor frecuencia cuando se añade o se retira prácticamente cualquier fármaco o medicamento a base de hierbas del régimen de medicación de un paciente con warfarina.14 Además, se considera una buena práctica general controlar la respuesta con determinaciones adicionales del INR en el período inmediatamente posterior al alta hospitalaria.16
Terapia combinada de aspirina y warfarina: Tras un síndrome coronario agudo (es decir, la formación de un coágulo tras la rotura de una placa), se considera la posibilidad de anticoagular con warfarina además de con aspirina en determinados pacientes (por ejemplo, trombo ventricular izquierdo; anomalías extensas del movimiento de la pared ventricular en el ecocardiograma cardíaco; antecedentes de enfermedad tromboembólica o fibrilación auricular crónica).17 Los pacientes que reciben una terapia combinada de warfarina y aspirina presentan un mayor riesgo de hemorragias menores y mayores.18† Con respecto a la adherencia, se ha demostrado que los individuos que reciben esta terapia combinada tienen de dos a tres veces más probabilidades de interrumpir su tratamiento.18 A pesar de que la warfarina en combinación con aspirina es superior a la monoterapia con aspirina, actualmente no se recomienda como régimen preferido en las guías de práctica de ninguna asociación profesional en pacientes distintos de los mencionados anteriormente.18
Efectos adversos no hemorrágicos: El efecto secundario más importante de la warfarina, aparte de la hemorragia, es la necrosis cutánea. Aunque es poco frecuente, su aparición es repentina, está causada por una extensa trombosis de vénulas y capilares dentro de la grasa subcutánea, y se reconoce por la necrosis cutánea en parches que se observa entre el tercer y el octavo día del inicio del tratamiento.14 Aunque la patogénesis completa de esta complicación es incierta y los informes relacionan la necrosis cutánea inducida por la warfarina con la deficiencia de proteína C y, con menor frecuencia, con la deficiencia de proteína S, esta afección también se produce en pacientes sin estos problemas.14 Dado que la warfarina se considera contraindicada en estas personas y que el tratamiento a largo plazo con heparina es inconveniente y se asocia a la osteoporosis, la warfarina debe suspenderse inmediatamente, debe administrarse vitamina K y debe iniciarse un tratamiento con dosis completas de heparina no fraccionada o de heparina de bajo peso molecular.1 †La warfarina debe reiniciarse con extrema precaución, si es que lo hace, en pacientes con antecedentes de necrosis cutánea.1
Errores de medicación: Un error de medicación es ciertamente una de las muchas circunstancias que pueden alterar potencialmente un resultado terapéutico deseado de la terapia farmacológica (TABLA 1). En general, los errores de prescripción son comunes, y los ancianos están especialmente en riesgo.9 Un error de medicación es más comúnmente el resultado de la confusión de un paciente acerca de cómo tomar la medicación.9 Por lo tanto, las instrucciones de dosificación deben ser explicadas completamente. Se debe proporcionar un envase cómodo y seguro con un etiquetado claro, se deben discutir los requisitos de almacenamiento adecuados y se debe anotar la fecha de caducidad. Los envases que no sean a prueba de niños deben suministrarse a una persona mayor para evitar la dificultad de abrirlos, siempre y cuando no sea probable que los niños tengan acceso al producto.9 Además, se anima a los farmacéuticos a mantener una lista completa de problemas y a obtener información sobre todos los medicamentos que están siendo prescritos por todos los proveedores de atención médica involucrados; también deben incluirse los OTC, los suplementos nutricionales y las terapias a base de hierbas.
Factores nutricionales: Los cambios en la ingesta habitual de vitamina K pueden causar efectos anticoagulantes variables de la warfarina.19 El requerimiento dietético de vitamina K es de unos 100 mcg diarios, y aunque la deficiencia de vitamina K por una dieta inadecuada es extremadamente rara, un paciente con una ingesta limítrofe puede llegar a tener una deficiencia en una situación aguda en la que se retiene la comida o se disminuye el apetito y se requiere una terapia con antibióticos.20 La sensibilidad exquisita a la warfarina, que no es infrecuente en los ancianos, desaparece cuando la ingesta dietética se complementa con 80 a 150 mcg de vitamina K al día.20 Con una suplementación adecuada y constante, la ingesta dietética de vitamina K se convierte en una consideración menor en la ecuación global, con lo que la sensibilidad a la warfarina vuelve a la normalidad.20
La referencia 1 proporciona una lista exhaustiva de las posibles interacciones de la warfarina con productos herbales y nutricionales y una tabla que señala el contenido de vitamina K de determinados alimentos.1
Farmacogenética: La farmacogenética se refiere a las variaciones en la respuesta a la medicación secundarias a la composición genética. Se ha predicho que la futura personalización de la dosificación de la warfarina mediante el uso de la tecnología para determinar la información genética puede ahorrar más de mil millones de dólares de atención médica anualmente en los Estados Unidos.21,22 En este sentido, en agosto de 2007, la FDA anunció una nueva etiqueta para la warfarina que por primera vez discutía los factores genéticos relacionados con la terapia. En el apartado de «Precauciones» del prospecto se dice: «Numerosos factores, solos o combinados, incluidos los cambios en la dieta, los medicamentos, los productos botánicos y las variaciones genéticas en las enzimas CYP2C9 y VKORC1, pueden influir en la respuesta del paciente a la warfarina».23 Alrededor del 10% de la diferencia en las respuestas de los pacientes a la warfarina se atribuye a variaciones en un gen que codifica la enzima CYP2C9 que metaboliza la warfarina.22,24 El gen recientemente identificado, la vitamina K epóxido reductasa, o VKORC1, es un componente clave en el proceso de coagulación y el principal objetivo de la warfarina.22,25
Conclusión
La monitorización exhaustiva, uno de los principios de la farmacoterapia, es especialmente importante como parte del plan de atención farmacéutica para el paciente con warfarina. Al conocer los posibles efectos adversos de la warfarina, incluidos los problemas farmacogenéticos y las fuentes y manifestaciones de los errores de medicación, el farmacéutico puede estar mejor equipado para identificarlos, resolverlos y prevenirlos. El conocimiento de las cuestiones clave relacionadas con el tratamiento con warfarina puede proporcionar un régimen de medicación más adaptado. Se sigue confirmando la noción de que, entre los mayores, las estrategias para disminuir los ADE en general deben incluir un enfoque en la warfarina.
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