Fortschritte in der Forschung zu Anticardiolipin-Antikörpern

Abstract

Anticardiolipin-Antikörper (ACA) sind eine Art Autoantikörper und gehören zu den Antiphospholipid-Antikörpern (aPLs). Phospholipide mit einer negativen Ladung auf Thrombozyten und Endothelzellmembranen sind Zielantigene von ACA. ACA treten häufig bei systemischem Lupus erythematodes und anderen Autoimmunerkrankungen auf und sind eng mit Thrombose, Thrombozytopenie und Spontanabort assoziiert. Im Jahr 1983 etablierte Harris eine Methode zum Nachweis von ACA, und die Forschung zu diesem Antikörper hat weltweite Aufmerksamkeit erlangt und sich schnell entwickelt. Für diese Übersicht haben wir Artikel gesichtet, die die meisten ACA-bezogenen Studien der letzten 25 Jahre abdecken, und einflussreiche Ideen und Schlussfolgerungen auf diesem Gebiet extrahiert.

1. Einleitung

Der erste Antiphospholipid-Antikörper (aPL) wurde 1906 bei Patienten mit Syphilis gefunden, und seine assoziierten Antigene wurden als Phospholipide identifiziert. Die aPLs einschließlich Anticardiolipin-Antikörper (ACA), Anti-Beta2-Glykoprotein I (β2GPI) und Lupus-Antikoagulans (LA) sind eine heterogene Gruppe von Autoantikörpern, die gegen Phospholipide, Phospholipid-Protein-Komplexe und phospholipidbindende Proteine reagieren. Im Jahr 1941 wurde Kardiophospholipid aus dem Herzen der Kuh isoliert und benannt, das die höchste Konzentration im Säugetiermyokard und im Skelettmuskel aufweist. Jedes kardiale Phospholipidmolekül enthält vier ungesättigte Fettsäuren, die leicht oxidiert oder polymerisiert werden können. Die Studie ergab, dass ACA eine Kreuzreaktivität mit den meisten negativ geladenen Phospholipiden aufweist. ACA kann mit negativ geladenen Phosphodiestern in kardialen Phospholipidmolekülen kombiniert werden, und die Fettsäuren in Phospholipidmolekülen sind wesentliche Bestandteile ihrer Antigenität.

2. Kurze Einführung des Anticardiolipin-Antikörpers

ACA ist eine Gruppe von heterogenen Antikörpern, die in IgG, IgA und IgM klassifiziert werden. ACA können mit kardialem Phosphatid, Phosphatidylserin oder Phosphatidylinositol verbunden sein. Das Zielantigen von ACA ist umstritten. Es können Phospholipide im Herzen, phospholipidbindende Proteine im Plasma, wie β2GPI, oder Protein- und Phospholipidverbindungen sein. Das Zielantigen können auch die Phospholipide sein, die durch die Konformationsänderung nach der Bildung des Komplexes freigelegt werden oder die neuen antigenen Determinanten auf β2GPI. ACA kann bei vielen Krankheiten nachgewiesen werden, darunter Autoimmunerkrankungen, rezidivierende Fehlgeburten, zerebrovaskuläre Erkrankungen und Infektionskrankheiten. Die Beziehung zwischen ACA und ihrer klinischen Manifestation wird in zwei Kategorien unterteilt. ACA bei Autoimmunerkrankung und Antiphospholipid-Syndrom (APS) liegt im Autoimmunbereich, und sein Zielantigen ist Phospholipid-bindendes Protein, das Gerinnungsstörungen verursachen kann; bei Syphilis und anderen Infektionskrankheiten liegt nicht-immunes ACA vor, dessen Zielantigen Kardiophosphat ist, und es hängt nicht von Plasmaproteinen wie β2GPI ab.

3. klinischer Labornachweis-Assay

Im Jahr 1983 etablierten Harris et al. erstmals den ACA-Test, indem sie Cardiolipin als Antigen, eine Mischung aus Gelatine/phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) zur Verdünnung von Patientenserumproben und radioaktiv markiertes antihumanes IgG oder IgM zum Nachweis von gebundenem ACA als Radioimmunoassay verwendeten. Im Laufe der nächsten Jahre wurde die Testmethode weiterentwickelt, so dass fötales Rinderserum oder adulter Rinderserum Gelatine/PBS als Probenverdünnungsmittel ersetzte, um ausreichend β2GPI für einen gültigen Test bereitzustellen, enzymmarkierte antihumane IgG- oder IgM-Antikörper ersetzten radiomarkierte antihumane IgG- oder IgM-Antikörper, und der ACA-Enzymimmunoassay (ELISA) wurde etabliert . ACA von Patienten mit APS benötigt β2GPI als Kofaktor für die Cardiolipinbindung . Somit können ACA-Assays indirekt von der Funktion und Struktur von β2GPI abhängig sein.

Viele Wissenschaftler haben an der Verbesserung und Standardisierung von ELISA-Nachweisverfahren gearbeitet. Es wurde gezeigt, dass sowohl die Diskrepanzen als auch die fehlende Übereinstimmung zwischen den Laboren hauptsächlich auf die Art und Weise zurückzuführen sind, wie die Labore den Test durchführen, wie der Test kalibriert wird und wie die Ergebnisse berechnet werden. Wenn die Labore den Standard-ELISA-Kit verwenden und einheitlich berechnen, verbessert sich die Übereinstimmung zwischen den Laboren erheblich. Auf dem 8. Internationalen Antiphospholipid-Antikörper-Symposium wiesen Experten darauf hin, dass die routinemäßige Verwendung eines ELISA-Kits die erste Wahl für die Diagnose von APS ist. Allerdings gibt es keine standardisierte ELISA-Methode, und die Variabilität innerhalb und zwischen den Laboren bleibt auf einem hohen Niveau.

In jüngster Zeit haben sich neue Methoden als nützlich für den Nachweis von APS erwiesen. Linien-Immunoassays, die eine neuartige hydrophobe Festphase für den Nachweis von ACA verwenden, scheinen eine interessante Alternative zu sein. Der Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA) ist seit 2010 für den ACA-Nachweis verfügbar. Ein vollautomatisierter CLIA kann paramagnetische Partikel verwenden, die mit Cardiolipin oder humanem β2GPI beschichtet sind, um Antikörper aus den Serumproben einzufangen und dann ACA nachzuweisen. Meneghel et al. zeigten, dass CLIA eine signifikant niedrigere Vergleichssensitivität für IgM-ACA, aber eine signifikant höhere Vergleichsspezifität für IgM-ACA im Vergleich zu einem hausgemachten ELISA hat. Der Fluoreszenz-Enzymimmunoassay, bei dem die Fluoreszenz in der Reaktionsmischung gemessen wurde, sobald die Reaktion gestoppt wurde, wurde mit einem selbstgemachten ELISA verglichen. Mattia et al. fanden heraus, dass die Empfindlichkeiten der beiden Methoden ähnlich waren, mit Ausnahme von IgM ACA . Insgesamt sollten vollautomatische Systeme für die ACA-Bestimmung entwickelt werden, um die ACA-Tests zu standardisieren, da es erhebliche Abweichungen zwischen den Tests gibt.

4. Die klinische Bedeutung des ACA-Labornachweises

4.1. Autoimmunkrankheit

4.1.1. Systemischer Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische, multisystemische, autoimmunbedingte Entzündungserkrankung, die vor allem prämenopausale Frauen betrifft. Im Jahr 2012 schlug die Systemic Lupus International Collaborating Clinics-Gruppe neue Klassifizierungskriterien vor, die klinische und serologische Inhalte zur Diagnose und Klassifizierung von SLE umfassen, und ACA ist einer der sechs serologischen Inhalte . Hobbs et al. führten eine retrospektive Inception-Kohortenstudie an einem einzigen Zentrum durch, um die klinisch-pathologischen Merkmale, einschließlich der ACA von pädiatrischen Patienten mit neu auftretender SLE-Nephritis zu bewerten. Sie fanden heraus, dass 90% (19/21) der Patienten positiv für ACA waren. In einer anderen Studie, die 390 SLE-Patienten einschloss, wiesen 47 % einen erhöhten ACA-Wert auf. Die SLE-Patienten hatten eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Thrombozytopenie und positive Coombs-Testergebnisse, aber sie hatten kein APS. Eine verlängerte APTT war stark mit einer venösen oder arteriellen Thrombose assoziiert. In einer Studie wurde festgestellt, dass die Thrombozytenaktivierung nicht durch ACA+LA (Lupus-Antikoagulans)+Plasma allein induziert wurde, sondern signifikant durch ACA+LA+Plasma in Kombination mit Adenosindiphosphat (ADP) in einer niedrigen Konzentration, die nur einen bescheidenen Effekt auf die Thrombozytenaktivierung hatte, verstärkt wurde. Im Gegensatz dazu war keine der ACA+LA-, ACA-LA+ oder ACA-LA- Plasmaproben in der Lage, die Thrombozytenaktivierung selbst in Gegenwart von ADP-Stimulation zu erhöhen, was darauf hindeutet, dass ACA und LA bei der Förderung der Thrombozytenaktivierung zusammenarbeiten und möglicherweise an der Pathogenese der arteriellen Thrombose und Thrombozytopenie bei Patienten mit SLE beteiligt sind. Alharbi et al. untersuchten die Unterschiede zwischen systemischer Sklerose systemischer Lupus erythematodes Overlap-Syndrom (SSc-SLE) und SLE und fanden heraus, dass der ACA-Spiegel bei Patienten mit SSc-SLE erhöht war.

4.1.2. APS

APS ist eine Autoimmunerkrankung, die klinisch durch rezidivierende venöse und/oder arterielle thromboembolische Ereignisse oder Schwangerschaftsmorbidität gekennzeichnet ist und mit aPLs assoziiert ist . Patienten müssen sowohl klinische als auch Laborkriterien aufweisen, um mit APS diagnostiziert zu werden, und die APS-Diagnose erfordert das Vorhandensein von mindestens einer der drei aPLs . Eine vaskuläre Thrombose ist definiert als eine oder mehrere klinische Episoden einer arteriellen, venösen oder kleingefäßigen Thrombose mit Beteiligung eines beliebigen Organs und wird durch entsprechende bildgebende und/oder histopathologische Analysen bestätigt. Die klinischen Klassifikationskriterien der Schwangerschaftsmorbidität sind wie folgt: (1) ein oder mehrere ungeklärte Todesfälle eines morphologisch gesunden Fötus in oder jenseits der 10. Schwangerschaftswoche, mit normaler fetaler Morphologie; (2) eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch gesunden Neugeborenen in oder vor der 10; und (3) drei oder mehr ungeklärte konsekutive Spontanaborte vor der 10. Schwangerschaftswoche mit mütterlichen anatomischen oder hormonellen Anomalien, bei denen mütterliche oder väterliche Chromosomenanomalien ausgeschlossen wurden. Das aktualisierte Sydney-Klassifikationsschema empfiehlt (1) einen Lupus-Antikoagulanzien-Nachweis gemäß den von der International Society on Thrombosis and Hemostasis veröffentlichten Richtlinien; (2) ACA (IgG oder IgM) mit mehr als 40 IgG- oder IgM-Antiphospholipid-Einheiten; oder (3) Anti-β2GPI-Antikörper (IgG oder IgM) in Konzentrationen, die das 99. Perzentil überschreiten, gemessen mittels ELISA . Es wurde berichtet, dass ACA bei 84-90 % der APS-Patienten und bei 25 % der APS-Patienten (ohne LA) positiv ist . Die Bedeutung des ACA-Tests bei der Diagnose von APS wurde 2002 in Frage gestellt; Nash et al. wiesen jedoch nach, dass das Weglassen des ACA-Tests bei der klinischen Untersuchung von APS dazu führen könnte, dass das Syndrom bei einem großen Teil der Patienten nicht diagnostiziert wird. In ihrem Bericht mit 123 Patienten mit persistierendem aPL waren die Untersuchungen von mehr als einem Viertel der Patienten positiv für ACA und negativ für LA und anti-β2GPI. Somit kann die Bedeutung von ACA bei der Diagnose von APS nicht ignoriert werden.

4.1.3. Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Bindegewebserkrankung, die Organe des ganzen Körpers beeinflusst. Die Gelenksentzündung ist die prominenteste Manifestation, häufig ist auch die Haut beteiligt. Serologisch können bei der rheumatoiden Arthritis Rheumafaktor (RF) und/oder andere Autoantikörper nachgewiesen werden. Wolf et al. sammelten Proben von 173 konsekutiven Patienten mit rheumatoider Arthritis und analysierten die Laborergebnisse und klinischen Manifestationen. Abnorm erhöhte IgG- und/oder IgM-ACA-Spiegel wurden mittels ELISA in den Seren von 55 (32 %) Patienten nachgewiesen. Sie fanden auch heraus, dass von 36 Patienten mit rheumatischen Knoten 17 positive ACA-Spiegel hatten (Sensitivität 47 %), was auf eine statistisch signifikante Assoziation hinweist. Im Gegensatz dazu untersuchten Bobbio-Pallavicini et al. den Effekt einer Langzeit-Infliximab-Behandlung auf verschiedene Autoantikörper bei Patienten mit RA. Die Ergebnisse zeigten einen Anstieg des ACA-Titers ohne damit verbundene klinische Manifestationen . Seriolo et al. schlugen vor, dass die Assoziation zwischen ACA-Positivität und verminderten Spiegeln von freiem Protein S bei RA-Patienten einen der Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse darstellen könnte.

4.1.4. Immunthrombozytopenische Purpura

Die immunthrombozytopenische Purpura (ITP) ist eine erworbene Erkrankung, die durch eine isolierte Thrombozytopenie gekennzeichnet ist, die aus einer Autoantikörper-vermittelten peripheren Thrombozytenzerstörung resultiert und bei der keine offensichtliche auslösende und/oder zugrundeliegende Ursache der Thrombozytopenie vorliegt. Despujol et al. sammelten Daten von 215 Patienten mit ITP und fanden heraus, dass 54 (25 %) Patienten ACA hatten, darunter 42 (20 %), die IgG-ACA-positiv waren.

Die Thrombozytopenie als Manifestation des primären APS hat eine berichtete Prävalenz von 20 bis 46 %. Obwohl es Hinweise gibt, dass ACA aktivierte Thrombozytenmembranen binden und eine Thrombozytendestruktion verursachen kann, bleibt die Pathogenese der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit ACA unklar. Carlos et al. wiesen die IgG und IgM von aPLs mittels ELISA bei 21 Patienten mit ITP und 33 mit APS nach. Die Ergebnisse zeigten, dass die Häufigkeiten der IgG-Antikörper bei ITP ACA (47,6 %) > anti-β2GPI (19 %) waren. Bei APS hingegen war anti-β2GPI am häufigsten (73 %).

4.2. Thrombose

ACA ist einer der Indikatoren für Thrombose. Naess et al. wiesen in einer großen bevölkerungsbasierten Nested-Case-Cohort-Studie mit 508 Venenthrombose-Fällen und 1464 gematchten Kontrollpersonen von insgesamt 66 140 Teilnehmern nach, dass erhöhte ACA-Spiegel kein Risikofaktor für eine spätere Venenthrombose in der Allgemeinbevölkerung sind. Erhöhte ACA-Spiegel waren auch bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung (hauptsächlich systemischer Lupus erythematodes) mit einem zweifach erhöhten Risiko für venöse Thrombosen assoziiert. Godoy et al. fanden heraus, dass die Serum-ACA-Spiegel von 34 Patienten, die an einer tiefen Venenthrombose litten, über dem normalen Referenzbereich lagen. Von 6 Patienten mit rezidivierenden Thrombosen wurden jedoch 4 positiv getestet. Somit hatten Patienten mit tiefer Venenthrombose, die positiv für ACA sind, ein höheres Risiko für eine rezidivierende Thrombose.

ACA lockt Monozyten in die Gefäßwand und induziert deren Anhaftung an Endothelzellen, was durch Adhäsionsmoleküle wie interzelluläres Zelladhäsionsmolekül-1, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 und E-Selektin vermittelt wird. Eine Studie bestätigte, dass ACA aus (NZW × BXSB)-Mäusen, einem Modell des Antiphospholipid-Syndroms mit Myokardinfarkt, mit oxidiertem Low-Density-Lipoprotein kreuzreagieren kann, von dem angenommen wird, dass es die Umwandlung von Makrophagen in Schaumzellen induziert und in einigen Fällen eine Schädigung von Endothelzellen verursacht . In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass IgG ACA die Expression von monozytenchemotaktischem Protein-1 (MCP-1) sowohl auf der Protein- als auch auf der mRNA-Ebene verstärken kann, und die Überexpression von MCP-1 wurde mit mehreren pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht, einschließlich Atherosklerose, Thrombose und entzündlichen Erkrankungen. Alves et al. zeigten, dass ACA die Stickoxidproduktion akut durch die erhöhte Expression von induzierbarer Stickoxid-Synthase sowohl in ex vivo als auch in vivo Modellen induziert, was zu einer Rückkopplungshemmung des vom Endothel stammenden Stickoxids führen und das Thromboserisiko erhöhen könnte . Die möglichen Mechanismen, durch die ACA eine Thrombose verursacht, sind wie folgt: (1) ACA reagiert mit den Membranphospholipiden von Thrombozyten oder vaskulären Endothelzellen und hemmt dadurch die Synthese von Prostazyklin in vaskulären Endothelzellen (PGI2). Dadurch werden die Faktoren, die zur Thrombose beitragen, erhöht. (2) Nach Schädigung von Gefäßendothelzellen durch ACA wird die Freisetzung von Plasminogenaktivator vermindert und damit die Thromboseneigung erhöht. (3) ACA-IgG kann auch eine direkte Immunschädigung der Endothelzellen bewirken und die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie die Aktivierung von Faktor XII auslösen. (4) ACA kann die Thrombinregulation hemmen, die Aktivierung von Protein C verringern und die Blutgerinnungsaktivität in vivo erhöhen und damit die Thrombose fördern.

4.3. Wiederkehrender Abort

Rezidivierender Abort bezieht sich auf aufeinanderfolgende spontane Aborte bei Frauen. Eine Studie, die die Prävalenz von hohen ACA-Werten bei Frauen mit einer Vorgeschichte von mindestens zwei Fehlgeburten untersuchte, ergab, dass hohe ACA-Werte bei 55,77 % der Personen festgestellt wurden. Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse zeigte eine positive Assoziation zwischen Antiphospholipid-Antikörpern und/oder APS bei Patientinnen mit rezidivierenden Aborten . Eine Studie analysierte 85 vorgeburtliche Patientinnen mit rezidivierendem fetalen Verlust (Fälle) und eine gleiche Anzahl von vorgeburtlichen Patientinnen ohne rezidivierenden fetalen Verlust (Kontrolle), die hinsichtlich des Alters gematcht wurden. Die Schlussfolgerung war, dass die Prävalenz von aPL bei pränatalen Patientinnen mit rezidivierendem Abort mindestens 3-mal höher war als bei den normalen pränatalen Klienten . Frühere Studien zeigten, dass eine dreifache aPL-Positivität (ACA, anti-β2GPI und LA) mit Schwangerschaftskomplikationen bei aPL-Trägern assoziiert ist . Die oben genannten experimentellen Daten bestätigten eine positive Korrelation zwischen ACA und rezidivierendem Abort, insbesondere in Bezug auf spät auftretende rezidivierende Aborte. Daher kann ACA als einer der Indikatoren zur Vorhersage des Aborts bei Frauen mit hohem Risiko verwendet werden.

Der mögliche Mechanismus von ACA, der zum rezidivierenden Abort führt, umfasst die folgenden Aspekte: (1) ACA interferiert mit dem kalziumabhängigen phospholipidbindenden Protein V, das den Blutfluss zwischen den Zotten beeinflusst. (2) Die Kombination von ACA und vaskulärem endothelialen Phosphatid kann das vaskuläre Endothel schädigen und eine lokale Thrombusbildung verursachen, was zu einer unzureichenden Blutversorgung der Dezidualmembran und der Plazenta, vaskulären Läsionen, Plazentaembolie und Infarkt führt. (3) ACA reagiert mit Thrombozyten oder den Membranphospholipiden der vaskulären Endothelzellen und verursacht eine Kontraktion der lokalen Blutgefäße, eine Thrombozytenaggregation und ein vermindertes Blutvolumen der Plazenta, was schließlich zu einer pathologischen Schwangerschaft führt . (4) Der Gesamtkomplementspiegel im Serum ist bei APS-Patienten erniedrigt und der zirkulierende Immunkomplex erhöht. Es kommt zu einer übermäßigen Aktivierung des Komplements, was zu einem fetalen Abort und einer eingeschränkten Embryonalentwicklung führt . (5) Darüber hinaus kann ACA eine plazentare Vaskulitis verursachen, die zu einer unzureichenden fetalen Sauerstoffversorgung und Ernährung führt, was fetale Not und Tod verursacht.

4.4. Zerebrovaskuläre Erkrankungen

ACA ist mit zerebrovaskulären Erkrankungen verbunden. Epidemiologische Studien an Patienten mit akutem nicht-hämorrhagischem Hirninfarkt zeigten, dass die ACA bei Patienten mit akutem Hirninfarkt signifikant erhöht war und bereits vor dem Ausbruch der Erkrankung erhöht war. ACA könnte am Prozess des Hirninfarkts beteiligt sein. Studien haben gezeigt, dass der ACA-Spiegel von Patienten mit multifokalem Hirninfarkt signifikant höher ist als der von Patienten mit einfachem Hirninfarkt . Zerebralinfarkt-Patienten, die positiv für ACA waren, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für einen zweiten Hirninfarkt. Daher kann die ACA einen Referenzindex für die klinische Behandlung darstellen.

Die Beziehung zwischen ACA und zerebrovaskulären Risikofaktoren wird im Allgemeinen wie folgt betrachtet: (1) Alter: In den letzten Jahren wird angenommen, dass die ACA eine höhere positive Rate bei jungen Patienten mit Hirninfarkt hat . Daher kann bei Menschen mittleren Alters und jungen Menschen, wenn ein ungeklärter Hirninfarkt, eine transitorische ischämische Attacke, eine tiefe Venenthrombose usw. vorliegt, dies durch die Analyse der ACA weiter untersucht werden. Eine Studie von ACA-positiven Patienten mit Hirninfarkt ergab, dass es mehr weibliche als männliche Patienten gab. Positive Patienten hatten eher eine Herzerkrankung, eine Bluterkrankung und neurologische Komplikationen. Zusätzlich zu anderen Risikofaktoren war die Rezidivrate bei weiblichen Patienten höher als bei männlichen Patienten . (2) Diabetes: Patienten mit Diabetes haben eine Störung des Glukosestoffwechsels und des Fettstoffwechsels, die eine große Anzahl von freien Sauerstoffradikalen produzieren kann, was zu einer Schädigung der vaskulären Endothelzellen führt, so dass die Thrombozytenfunktion hyperaktiv ist und eine große Menge an ACA produziert. ACA wiederum beeinflusst die Synthese von PGI2 durch die vaskulären Endothelzellen, stört das Thrombus-einstellende Element, den Aktivator des Fibrinolyse-Enzyms und die Aktivität des Protein-C-Systems und hemmt die Thrombin-III-Aktivität. Darüber hinaus fördert ACA auch die Aktivierung der Thrombozytenfunktion und mikrovaskuläre Erkrankungen, wodurch Thrombose im Körper beteiligt ist. (3) Bluthochdruck: Bluthochdruck selbst kann zu einer Schädigung der vaskulären Endothelzellen führen. ACA kann mit den Membranphospholipiden in der Endothelzellmembran der Arterienwand reagieren, und die Schädigung der Endothelzellen führt zur Freilegung der Membranphospholipide, wodurch die Produktion von ACA induziert wird. Auf der anderen Seite verschlimmert ACA die Schädigung des Endothels und bildet so einen Teufelskreis. (4) Rauchen: Die ACA von Rauchern ist signifikant höher als die von Nichtrauchern, und der Mechanismus könnte folgender sein: Rauchen kann dazu führen, dass LDL anfällig für Oxidation ist, was zu einem Anstieg der Oxidationsprodukte im Körper führt. Außerdem kann die Synthese und Aktivität von Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase reduziert werden. Freie Sauerstoffradikale nehmen stark zu, was zu einer Verletzung der vaskulären Endothelzellen führt und die Produktion von ACA induziert. (5) Hyperlipidämie: die Kombination von ACA und dem Verbindungsprodukt von β2GPI und Phospholipid wird die Entfernung von Triglyceriden reduzieren, was zu Hypertriglyceridämie führt . Gleichzeitig wird der Körper aufgrund des erhöhten Körperfetts eine große Anzahl von freien Oxidradikalen und Oxidationsprodukten produzieren und auch die Bildung von Wandthromben fördern, wodurch das Auftreten von zerebrovaskulären Unfällen und Hirninfarkten verursacht wird.

4.5. Infektionskrankheiten und andere Symptome

Seitdem die Assoziation zwischen aPL und Syphilis zum ersten Mal beschrieben wurde, wurde gezeigt, dass viele andere virale, bakterielle und parasitäre Infektionen Antiphospholipid-Antikörper induzieren können, insbesondere ACA. Eine Durchsicht der Literatur zeigt, dass ACA zwar häufig bei viralen Infektionen auftreten, insbesondere bei HIV (49,75 %), HBV (24 %) und HCV (20 %), dass sie aber nicht mit dem Thromboserisiko oder hämatologischen Manifestationen korreliert sind. Was bakterielle Infektionen betrifft, so ist ACA häufig bei Lepra (42,7 %) vorhanden.

Der mögliche Mechanismus von Infektionskrankheiten, die ACA auslösen, ist noch nicht ganz klar, aber molekulare Mimikry wurde untersucht. Barton zeigte, dass die beiden am breitesten reaktiven humanen monoklonalen HIV-1-Hüllkörper gp41, 2F5 und 4E10, polyspezifische Autoantikörper sind, die mit dem Phospholipid Cardiolipin reaktiv sind. ACA werden möglicherweise durch Autoantigen-Mimikry der konservierten membranproximalen Epitope des Virus induziert. Eine frühere Studie zeigte, dass immunologische Kreuzreaktionen zwischen Autoantigenen und Viren, molekulare Mimikry und Immunmodulation durch virale Proteine sowohl für die Kreuzreaktivität mit Autoantigenen als auch für abnormale T- und B-Zell-Funktionen bei Autoimmunerkrankungen verantwortlich sein können.

Ein paar Artikel untersuchten ACA bei anderen Krankheiten, darunter Epilepsie, Präeklampsie, Chorea, Budd-Chiari-Syndrom und chronische Pankreatitis (insbesondere bei Autoimmunpankreatitis). Es könnte eine autoimmunvermittelte Pathogenese, insbesondere über ACA, bei der Entstehung dieser Krankheiten geben.

5. Schlussfolgerung

Wir glauben, dass mit den kontinuierlichen Verbesserungen in der Medizin und der schnellen Entwicklung von Wissenschaft und Technik die Nachweismethode von ACA mehr standardisiert werden wird. In Anbetracht der Tatsache, dass Phospholipide mit negativer Ladung die Hauptbestandteile der Zellmembran sind und weit im Körper verteilt sind, könnten ACA in einigen Stadien der Pathogenese verschiedener Krankheiten eine Rolle spielen. Diese durch ACA repräsentierten Antikörper/Antikörper-Komplexe sind meist an komplexen systemischen Erkrankungen beteiligt, die mehrere Organe betreffen (SLE, thrombotische Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen usw.). Aus diesem Grund wurde der molekulare Mechanismus noch nicht ausreichend erforscht. Wir hoffen, dass wir durch zukünftige Forschung einen Botenstoff (z.B. Effektorzellen) finden können, um die „Organ-Antikörper-Achse“ organisch zu verknüpfen und ACA-bezogene Krankheiten aus einer neuen Perspektive zu untersuchen. Als Ergebnis wird die Untersuchung der Natur der ACA, ihres Zielantigens und der Methode der ACA-Labortests dazu beitragen, die moderne Präzisionsmedizin voranzubringen.

Interessenkonflikte

Die Autoren melden keine finanziellen oder kommerziellen Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch das „The Six Top Talent Project“ der Provinz Jiangsu (Nr. WSW-004), die National Natural Science Foundation of China (Nr. 81671836) und das Key Laboratory for Laboratory Medicine of Jiangsu Province of China (Nr. ZDXKB2016005) unterstützt.