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Cet article fait partie de la couverture continue par la Harvard Medical School de la médecine, de la recherche biomédicale, de l’éducation médicale et des politiques liées à la pandémie de SRAS-CoV-2 et à la maladie COVID-19.

La perte temporaire de l’odorat, ou anosmie, est le principal symptôme neurologique et l’un des indicateurs les plus précoces et les plus couramment rapportés du COVID-19. Des études suggèrent qu’elle permet de mieux prédire la maladie que d’autres symptômes bien connus comme la fièvre et la toux, mais les mécanismes sous-jacents de la perte d’odorat chez les patients atteints de COVID-19 n’étaient pas clairs.

A présent, une équipe internationale de chercheurs dirigée par des neuroscientifiques de la Harvard Medical School a identifié les types de cellules olfactives dans la partie supérieure de la cavité nasale les plus vulnérables à l’infection par le SRAS-CoV-2, le virus responsable de la COVID-19.

Surprenant, les neurones sensoriels qui détectent et transmettent l’odorat au cerveau ne font pas partie des types de cellules vulnérables.

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Dans un article paru dans Science Advances le 24 juillet, l’équipe de recherche a découvert que les neurones sensoriels olfactifs n’expriment pas le gène qui code pour la protéine réceptrice ACE2, que le SRAS-CoV-2 utilise pour pénétrer dans les cellules humaines. Au lieu de cela, l’ACE2 est exprimée dans les cellules qui fournissent un soutien métabolique et structurel aux neurones sensoriels olfactifs, ainsi que dans certaines populations de cellules souches et de cellules des vaisseaux sanguins.

Les résultats suggèrent que l’infection de types de cellules non neuronales peut être responsable de l’anosmie chez les patients COVID-19 et contribuent à éclairer les efforts visant à mieux comprendre la progression de la maladie.

« Nos résultats indiquent que le nouveau coronavirus modifie l’odorat des patients non pas en infectant directement les neurones mais en affectant la fonction des cellules de soutien », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Sandeep Robert Datta, professeur associé de neurobiologie à l’Institut Blavatnik de HMS.

Cela implique que dans la plupart des cas, l’infection par le SRAS-CoV-2 n’est pas susceptible d’endommager de façon permanente les circuits neuronaux olfactifs et de conduire à une anosmie persistante, a ajouté Datta, une condition qui est associée à une variété de problèmes de santé mentale et sociale, en particulier la dépression et l’anxiété.

« Je pense que c’est une bonne nouvelle, car une fois l’infection éliminée, les neurones olfactifs ne semblent pas avoir besoin d’être remplacés ou reconstruits à partir de zéro », a-t-il déclaré. « Mais nous avons besoin de plus de données et d’une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents pour confirmer cette conclusion. »

La majorité des patients atteints de COVID-19 présentent un certain niveau d’anosmie, le plus souvent temporaire. Les analyses des dossiers médicaux électroniques indiquent que les patients atteints de COVID-19 sont 27 fois plus susceptibles de présenter une perte d’odorat, mais ne sont qu’environ 2,2 à 2,6 fois plus susceptibles d’avoir de la fièvre, de la toux ou des difficultés respiratoires, par rapport aux patients non atteints de COVID-19.

Certaines études ont laissé entendre que l’anosmie du COVID-19 diffère de l’anosmie causée par d’autres infections virales, notamment par d’autres coronavirus.

Par exemple, les patients atteints de COVID-19 récupèrent généralement leur odorat en quelques semaines – beaucoup plus rapidement que les mois que peut prendre la récupération d’une anosmie causée par un sous-ensemble d’infections virales connues pour endommager directement les neurones sensoriels olfactifs. En outre, de nombreux virus provoquent une perte temporaire de l’odorat en déclenchant des problèmes respiratoires supérieurs tels que la congestion nasale. Certains patients COVID-19, cependant, présentent une anosmie sans aucune obstruction nasale.

Pointer la vulnérabilité

Dans l’étude actuelle, Datta et ses collègues ont entrepris de mieux comprendre comment l’odorat est altéré chez les patients COVID-19 en pointant les types de cellules les plus vulnérables à l’infection par le SRAS-CoV-2.

Ils ont commencé par analyser les ensembles de données de séquençage unicellulaire existants qui, au total, cataloguaient les gènes exprimés par des centaines de milliers de cellules individuelles dans les fosses nasales supérieures des humains, des souris et des primates non humains.

L’équipe s’est concentrée sur le gène ACE2, largement présent dans les cellules des voies respiratoires humaines, qui code pour la principale protéine réceptrice que le SRAS-CoV-2 cible pour entrer dans les cellules humaines. Ils ont également examiné un autre gène, TMPRSS2, qui code pour une enzyme dont on pense qu’elle est importante pour l’entrée du SRAS-CoV-2 dans la cellule.

Les analyses ont révélé que l’ACE2 et le TMPRSS2 sont tous deux exprimés par les cellules de l’épithélium olfactif – un tissu spécialisé situé dans le toit de la cavité nasale et responsable de la détection des odeurs, qui abrite des neurones sensoriels olfactifs et une variété de cellules de soutien.

En revanche, aucun des deux gènes n’était exprimé par les neurones sensoriels olfactifs. En revanche, ces neurones exprimaient des gènes associés à la capacité d’autres coronavirus à pénétrer dans les cellules.

Les chercheurs ont constaté que deux types de cellules spécifiques de l’épithélium olfactif exprimaient ACE2 à des niveaux similaires à ce qui a été observé dans les cellules des voies respiratoires inférieures, les cibles les plus courantes du SRAS-CoV-2, ce qui suggère une vulnérabilité à l’infection.

Ces cellules comprenaient les cellules sustentaculaires, qui enveloppent les neurones sensoriels et sont censées fournir un soutien structurel et métabolique, et les cellules basales, qui agissent comme des cellules souches qui régénèrent l’épithélium olfactif après un dommage. La présence de protéines codées par les deux gènes dans ces cellules a été confirmée par immunomarquage.

Dans des expériences supplémentaires, les chercheurs ont constaté que les cellules souches de l’épithélium olfactif exprimaient la protéine ACE2 à des niveaux plus élevés après des dommages induits artificiellement, par rapport aux cellules souches au repos. Cela peut suggérer une vulnérabilité supplémentaire au SRAS-CoV-2, mais on ne sait pas encore si ou comment cela est important pour l’évolution clinique de l’anosmie chez les patients atteints de COVID-19, ont déclaré les auteurs.

Datta et ses collègues ont également analysé l’expression génétique dans près de 50 000 cellules individuelles du bulbe olfactif de la souris, la structure du cerveau antérieur qui reçoit les signaux des neurones sensoriels olfactifs et qui est responsable du traitement initial des odeurs.

Les neurones du bulbe olfactif n’exprimaient pas l’ACE2. Le gène et la protéine associée étaient présents uniquement dans les cellules des vaisseaux sanguins, en particulier les péricytes, qui sont impliqués dans la régulation de la pression artérielle, le maintien de la barrière hémato-encéphalique et les réponses inflammatoires. Aucun type de cellule dans le bulbe olfactif n’exprimait le gène TMPRSS2.

Indicateur de perte d’odeur

Ensemble, ces données suggèrent que l’anosmie liée au COVID-19 peut provenir d’une perte temporaire de fonction des cellules de soutien de l’épithélium olfactif, ce qui entraîne indirectement des modifications des neurones sensoriels olfactifs, ont déclaré les auteurs.

« Nous ne comprenons cependant pas encore complètement quels sont ces changements », a déclaré Datta. « Les cellules sustentaculaires ont été largement ignorées, et il semble que nous devions leur prêter attention, de la même manière que nous avons une appréciation croissante du rôle critique que jouent les cellules gliales dans le cerveau. »

Les résultats offrent également des indices intrigants sur les problèmes neurologiques associés à COVID-19-. Les observations sont cohérentes avec les hypothèses selon lesquelles le SRAS-CoV-2 n’infecte pas directement les neurones mais peut plutôt interférer avec la fonction cérébrale en affectant les cellules vasculaires du système nerveux, ont déclaré les auteurs. Ceci nécessite des investigations supplémentaires pour être vérifié, ont-ils ajouté.

Les résultats de l’étude contribuent maintenant à accélérer les efforts pour mieux comprendre la perte d’odorat chez les patients atteints de COVID-19, ce qui pourrait à son tour conduire à des traitements pour l’anosmie et au développement de meilleurs diagnostics de la maladie basés sur l’odorat.

« L’anosmie semble être un phénomène curieux, mais elle peut être dévastatrice pour la petite fraction de personnes chez qui elle est persistante », a déclaré Datta. « Elle peut avoir de graves conséquences psychologiques et pourrait constituer un problème de santé publique majeur si nous avons une population croissante avec une perte permanente de l’odorat. »

L’équipe espère également que les données pourront ouvrir la voie à des questions sur la progression de la maladie, comme celle de savoir si le nez agit comme un réservoir pour le SRAS-CoV-2. De tels efforts nécessiteront des études dans des installations permettant des expériences avec des coronavirus vivants et des analyses de données d’autopsies humaines, ont indiqué les auteurs, qui sont encore difficiles à trouver. Cependant, l’esprit de collaboration de la recherche scientifique à l’époque de la pandémie incite à l’optimisme.

« Nous avons initié ce travail parce que mon laboratoire avait quelques ensembles de données prêts à être analysés lorsque la pandémie a frappé, et nous avons publié un préprint initial », a déclaré Datta. « Ce qui s’est passé ensuite était étonnant, des chercheurs du monde entier ont proposé de partager et de fusionner leurs données avec nous dans une sorte de consortium mondial impromptu. C’était une véritable réussite collaborative. »

Les co-premiers auteurs de l’étude sont David Brann, Tatsuya Tsukahara et Caleb Weinreb. Les autres auteurs sont Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb et John Ngai.

L’étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (subventions RO11DC016222 et U19 NS112953) et de la Simons Collaboration on the Global Brain. Des informations supplémentaires sur le financement sont disponibles dans le texte intégral de l’article.

DOI : 10.1126/sciadv.abc1564

Image : Getty Images