Applications de l’atorvastatine, actions réciproques et effets secondaires

• Avertissement : cette page est une traduction de cette page initialement en anglais. Veuillez noter que les traductions étant générées par des machines, elles ne seront pas toutes parfaites. Ce site web et ses pages sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site Web et de ses pages Web peut être inexacte et imprécise en tout ou en partie. Cette traduction est fournie à titre de commodité.
  Par Ratan-NM, M. Pharm.revu par le Dr Liji Thomas, MD

  Sauter à :

  • À quoi sert l’atorvastatine ?
  • Comment fonctionne l’atorvastatine ?
  • Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’Atorvastatine
  • Médicaments qui agissent réciproquement avec l’Atorvastatine
  • Jus de pamplemousse et Atorvastatine
  • Médicaments qui agissent réciproquement avec l’Atorvastatine
  • Jus de pamplemousse et Atorvastatine

  .

  • Effets secondaires courants de l’Atorvastatine
  

  Médicament statinetorvastatine prescrit pour réduire le cholestérol. Image credit : riccar/

  À quoi sert l’atorvastatine ?

  L’atorvastatine appartient à une classe de médicaments appelés « statines », qui sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme réductase (HMG-CoA) – une enzyme impliquée dans la production de cholestérol.

  L’atorvastatine est utilisée pour réduire les taux de cholestérol sanguin total, de lipoprotéine de basse densité (LD, apoprotéine (Apo)-B, et de triglycérides. Le LDL est également appelé « mauvais » cholestérol et l’Apo B est un marqueur du risque cardiovasculaire.

  L’atorvastatine augmente également le taux de cholestérol HDL (bon cholestérol) et aide à prévenir les maladies cardiovasculaires. Il est également approuvé pour la dysbétalipoprotéinémie – une maladie héréditaire rare associée à des taux élevés de cholestérol et de triglycérides.

  

  Voie sanguine normale. Accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins. Plaque athérosclérotique. Exemple de vecteur 3d – crédit d’exemple : Studiovin/

  Comment fonctionne l’Atorvastatine ?

  L’HMG-CoA réductase est une enzyme dominante impliquée dans la production de cholestérol. Cette enzyme convertit le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol dans le foie.

  L’atorvastatine empêche l’HMG-CoA réductase d’effectuer cette conversion et brise donc la synthèse du cholestérol dans l’organisme. Il augmente également le nombre de récepteurs de LDL dans la cellule, ce qui entraîne une augmentation de l’absorption de LDL dans les cellules et une diminution des taux plasmatiques de LDL. L’atorvastatine a une forme complémentaire au site actif de l’HMG-CoA réductase et forme également des liaisons hydrogène spécifiques au sein du site actif.

  

  Cholestérol HDL et cholestérol LDL dans l’artère. Crédit d’image : Ching

  Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’atorvastatine

  Tous les médicaments appartenant à la classe des statines partagent un mécanisme d’action commun ; cependant, ils diffèrent en termes de structures, de profils pharmacocinétiques et d’efficacité. La structure chimique du médicament décide de sa solubilité dans l’eau, ce qui influence finalement les propriétés pharmacocinétiques – tamponnement, distribution, métabolisme et excrétion.

  Pharmacocinétique

  Tamponnement : l’atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures et le fragment tampon augmente avec l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine dépendent également de la population traitée. Des concentrations plus élevées du médicament sont observées chez les personnes âgées (65 ans ou plus), les femmes et les patients souffrant d’une maladie alcoolique chronique du foie.

  L’atorvastatine subit un métabolisme dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Ce phénomène est appelé métabolisme de premier passage.

  Les aliments diminuent le taux de tamponnement du médicament ; cependant, ils n’interfèrent pas beaucoup avec le fragment tampon du médicament. Les modifications du taux de tamponnement de l’atorvastatine ne devraient pas avoir d’effet clinique majeur ; par conséquent, l’atorvastatine peut être prise avec ou sans nourriture.

  Distribution:

  L’atorvastatine a un volume de distribution d’environ 381 litres et le médicament se lie à =98% aux protéines plasmatiques.

  Métabolisme : L’acide atorvastatine est largement métabolisé en ses dérivés actifs dans l’intestin et le foie par des réactions chimiques telles que l’oxydation, la lactonisation et la glucuronidation. Ces dérivés actifs représentent près de 70% de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase.

  Excrétion : L’atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par sécrétion biliaire. Moins de 2 % du médicament passe dans les urines. La demi-vie d’élimination d’un médicament est définie comme le temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans l’organisme soit réduite de moitié. La demi-vie d’élimination de l’atorvastatine est d’environ 14 heures, mais la demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs de l’atorvastatine.

  Pharmacodynamique

  L’atorvastatine et ses métabolites actifs sont tous pharmacologiquement actifs. Le foie est le principal organe cible de l’action, étant le principal site de synthèse du cholestérol et de tolérance des LDL. L’ampleur de la réduction des LDL dépend de la dose de médicament plutôt que de la concentration plasmatique du médicament. Par conséquent, le schéma posologique individuel doit être basé sur la réponse thérapeutique.

  Médicaments qui interagissent avec l’atorvastatine

  Voici quelques interactions médicamenteuses importantes de l’atorvastatine :

  Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4)

  L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de médicaments qui inhibent le CYP 3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations d’atorvastatine dans le sang. Il convient d’être prudent lors de la co-administration de l’atorvastatine avec la clarithromycine, les inhibiteurs de protéase et l’itraconazole, qui sont des médicaments possédant une forte action inhibitrice du CYP 3A4.

  Inducteurs du cytochrome P450 3A4

  L’éfavirenz et la rifampicine sont des médicaments ayant une activité d’induction du cytochrome P450 3A4 ; ainsi, l’administration concomitante d’atorvastatine avec ces médicaments peut entraîner une augmentation du métabolisme de l’atorvastatine et une réduction des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

  Inhibiteurs des transporteurs de polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP1B1) 1B1

  L’OATP1B1 est un transporteur d’absorption, responsable de l’absorption hépatique des médicaments à partir du sang.

  L’torvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Des médicaments tels que la ciclosporine sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 et entraînent une inhibition de l’absorption hépatique de l’atorvastatine. Cela conduit finalement à une biodisponibilité accrue de l’atorvastatine, ce qui se traduit par des taux plus élevés du médicament dans l’organisme. Ceci entraîne à son tour un risque accru de toxicité de l’atorvastatine liée aux muscles, connue sous le nom de myopathies. Ainsi, la co-administration de l’atorvastatine avec la ciclosporine doit être strictement évitée.

  Gemfibrozil

  Le gemfibrozil est un médicament modificateur des lipides appartenant à la classe des fibrates. La co-administration de l’atorvastatine avec le gemfibrozil entraîne une diminution du métabolisme de l’atorvastatine. Cela entraîne une concentration accrue d’atorvastatine et un risque plus élevé de myopathies.

  Niacine

  L’utilisation d’atorvastatine avec des doses élevées de niacine augmente le risque de rhabdomyolyse – une affection grave caractérisée par la dégradation du tissu musculaire squelettique.

  Digoxine

  L’administration conjointe d’atorvastatine et de digoxine entraîne une augmentation de la concentration de digoxine dans le sang. Bien que le mécanisme exact responsable de cet effet ne soit pas connu, une étude menée par Boyd RA et d’autres chercheurs a révélé que l’atorvastatine inhibe la sécrétion de la digoxine dans la lumière intestinale. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés régulièrement lorsqu’un traitement par l’atorvastatine est initié.

  Colchicine

  L’administration conjointe d’atorvastatine et de colchicine peut entraîner une augmentation de la biodisponibilité de l’atorvastatine, prédisposant à la survenue de myotoxicité telle que la rhabdomyolyse. L’atorvastatine est un substrat de la P-glycoprotéine et la colchicine est un inhibiteur de la P-glycoprotéine ; l’association des deux modifie la pharmacocinétique du médicament en augmentant la biodisponibilité et l’absorption de l’atorvastatine par les organes.

  Contraceptifs oraux

  L’atorvastatine peut augmenter les concentrations sanguines des contraceptifs oraux tels que la noréthindrone et l’éthinylestradiol.

  Jus de pamplemousse et atorvastatine

  Le pamplemousse de consommation ou le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine, ce qui, à son tour, augmente le potentiel d’effets indésirables. Cela se produit parce que le pamplemousse contient des furanocoumarines qui inhibent le CYP 3A4 – l’enzyme responsable du métabolisme de l’atorvastatine. Cet effet est proéminent lorsque la consommation de jus dépasse 1,2 litre par jour.

  Effets secondaires courants de l’atorvastatine

  Myopathies

  Des myopathies ont été fréquemment rapportées chez les patients prenant de l’atorvastatine. Les myopathies sont un groupe d’affections affectant les muscles squelettiques et se caractérisant par des douleurs musculaires, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. Des taux élevés de créatine phosphokinase sont un signe proéminent des myopathies.

  La rhabdomyolyse, un syndrome potentiellement mortel, peut survenir dans les cas graves de myopathie. La rhabdomyolyse est une condition complexe causée par la dégradation des fibres musculaires squelettiques et la fuite de ces protéines dans la circulation, ce qui peut perturber la fonction rénale normale, entre autres effets.

  Un facteur commun de prédisposition au développement de la myopathie et de la rhabdomyolyse est l’association de l’atorvastatine avec des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de l’atorvastatine. L’âge avancé (> 65), l’hypothyroïdie non contrôlée et les maladies rénales sont d’autres facteurs de risque pour le développement des myopathies.

  Les stratégies utiles pour la gestion des myopathies comprennent la réduction de la dose, l’arrêt temporaire du traitement ou le transfert vers une autre statine.

  Anomalies des enzymes hépatiques

  L’atorvastatine peut également entraîner des modifications des enzymes hépatiques. Des tests d’enzymes hépatiques doivent être effectués avant d’initier le traitement ; les taux d’enzymes doivent également être contrôlés régulièrement au cours du traitement. Si l’on constate que les aminotransférases sériques sont plus de trois fois supérieures à la limite supérieure de la normale, la dose d’atorvastatine doit être réduite ou le médicament doit être arrêté. Fatigue, manque d’appétit, urines foncées, coloration jaune de la peau et douleurs abdominales sont quelques symptômes courants de troubles hépatiques

  Douleurs articulaires, douleurs dans les membres, problèmes digestifs, froid, insomnie et infections urinaires sont quelques autres effets indésirables fréquents observés chez les patients prenant de l’atorvastatine.

  En raison de sa propension à provoquer des effets indésirables graves, l’atorvastatine est contre-indiquée chez les personnes souffrant d’une maladie hépatique active, d’une hypersensibilité à l’atorvastatine ou à l’un de ses composants, chez les femmes enceintes et allaitantes.

  Sources

  • S. Young G. et al (2012). Abaisser le taux de cholestérol plasmatique en augmentant les récepteurs des LDL – révision. New England Journal of remedy. doi : 10.1056/NEJMe1202168
  • Harvard Health Publishing. Jus de pamplemousse et statines. https://www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins

  Wiggins B.S. et al, (2016) recommandations pour l’administration d’actions médicamenteuses réciproques cliniquement importantes avec les statines et certains agents utilisés chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires : une déclaration scientifique de l’American heart association. Circulation. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456

• McIver L.A. et al. (2019). Atorvastatine. Treasure Island (FL) : édition StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
• Tufan A., et al. (2006) Rhabdomyolyse chez un patient traité par colchicine et atorvastatine. Annales de pharmacothérapie. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

Lectures complémentaires

• Tout le contenu sur l’atorvastatine

Citations

.