Consanguinité et risque de maladies complexes à déclenchement tardif | Journal of Medical Genetics

DISCUSSION

L’impact de la consanguinité sur la reproduction, la mortalité infantile et les troubles mendéliens est bien documenté.2,3 En revanche, très peu d’études ont été publiées sur les effets de la consanguinité sur les maladies à déclenchement tardif. Ceci en dépit du fait que la consanguinité peut avoir une plus grande influence sur les traits à déclenchement tardif que sur les traits qui sont soumis à une sélection précoce.6,7 Cette étude montre un effet important de la consanguinité sur plusieurs maladies à déclenchement tardif génétiquement complexes qui sont d’une importance majeure pour la santé publique. Cela est cohérent avec notre proposition selon laquelle une influence génétique importante sur ces troubles est médiée par de nombreux allèles récessifs délétères, ce qui suggère que la consanguinité augmente le risque de maladie en raison d’une homozygotie accrue9.

Validité des résultats

Il est important d’examiner si ces résultats peuvent être expliqués par le hasard, le biais ou la confusion.

Chance

Le fait que ce soit notre principale hypothèse a priori, pris ensemble avec les niveaux de signification statistique rapportés, plaide fortement contre le hasard comme explication de ces résultats.

Bias

En ce qui concerne le biais de sélection, les 480 individus sur lesquels nous avons pu obtenir des données sur les résultats de la maladie étaient un sous-ensemble de la cohorte initiale de 1979-81. Cependant, les données de recensement ont révélé que la principale raison de la perte du suivi, autre que les décès des membres de la cohorte, était l’émigration des villages au cours de la période de 20 ans, ce qui ne devrait pas entraîner de biais substantiel.

En ce qui concerne le biais de mesure, nous ne pensons pas que les résultats de la maladie ont été vérifiés ou enregistrés différemment parmi les individus qui différaient par le statut de consanguinité. Des critères cliniques standard et explicites ont été adoptés par les deux médecins de l’étude, qui étaient aveugles au statut de consanguinité des individus. En outre, les résultats ne peuvent pas être expliqués par des pratiques diagnostiques différentes selon les villages, car le terme village ne s’est pas avéré statistiquement significatif dans l’analyse de régression logistique multiple (sauf pour les maladies coronariennes).

Confondation

Divers facteurs de confusion potentiels (âge, sexe, tabagisme, niveau d’éducation, régime alimentaire général, groupe professionnel, taille, poids) ont été mesurés et leurs effets ont été ajustés dans l’analyse multivariée. Bien qu’un degré d’imprécision soit inévitable dans la mesure de certains de ces facteurs, nous ne pensons pas que les facteurs de confusion aient pu expliquer les effets importants et cohérents démontrés.

Facteurs soutenant la validité des données

Plusieurs facteurs soutiennent la validité des données. Premièrement, les résultats soutiennent notre hypothèse préalable et sont cohérents avec des résultats similaires sur l’hypertension dans la même population10 et avec d’autres rapports d’effets de consanguinité sur la pression artérielle.8,11-15 Deuxièmement, la force globale de l’effet plaide contre le biais ou la confusion. Troisièmement, nous avons présenté des arguments détaillés selon lesquels les mécanismes biologiquement plausibles qui sous-tendent cet effet sont cohérents avec la théorie de la génétique des populations et les observations dans un large éventail d’organismes.9 Enfin, les données sont cohérentes avec les quelques autres rapports publiés d’effets de consanguinité sur les maladies à déclenchement tardif dans lesquels la consanguinité a été mesurée plutôt qu’autodéclarée (tableau 4).

Taille de l’effet de consanguinité dans les maladies à déclenchement tardif

L’ampleur de l’effet de consanguinité sur la prévalence de la maladie était importante. Cependant, l’effet sur la prévalence des accidents vasculaires cérébraux et des maladies coronariennes, par exemple, est cohérent avec notre rapport précédent d’une augmentation de la pression artérielle diastolique de 2 mm Hg pour une augmentation de F de 0,01,10 et tant les études de cohorte que les essais randomisés montrent qu’une augmentation de 5 mm Hg de la pression artérielle diastolique est associée à une augmentation de 33 % du risque d’accident vasculaire cérébral et de 20 % du risque de cardiopathie ischémique21. La taille de l’effet est soutenue par les deux seules estimations de la consanguinité sur la pression artérielle publiées précédemment que nous avons pu identifier dans d’autres populations isolées.8,11

L’effet important peut refléter la plus grande influence de la consanguinité sur les traits à apparition tardive que sur les traits soumis à une sélection précoce6,7. Il est également possible qu’une faible variation environnementale, ou une sous-estimation de F en raison du fait que les individus sont apparentés par de multiples lignes de descendance, contribuent à l’ampleur de l’effet de la consanguinité dans ces populations isolées.8,11,15,22 Ainsi, l’ampleur de l’effet de consanguinité par rapport à la variation globale peut être plus faible dans des populations plus diversifiées sur le plan environnemental.

L’analyse écologique au niveau du village (tableau 2) suggère un effet de consanguinité sur la prévalence de l’épilepsie et de la schizophrénie, mais il n’y avait pas suffisamment d’événements de résultats pour permettre une analyse au niveau individuel. L’effet de la consanguinité a été démontré dans sept des huit autres maladies étudiées. L’absence d’effet observé de la consanguinité sur le diabète de type 2 peut refléter une héritabilité plus faible et des influences environnementales plus fortes impliquées dans l’étiologie de cette maladie23 ou des composantes héréditaires principalement additives ou dominantes plutôt que récessives.

Mécanisme des effets de la consanguinité dans les maladies à déclenchement tardif

Nous avons soutenu que la composante génétique des maladies à déclenchement tardif peut être principalement due à un grand nombre de variantes rares dans de nombreux gènes – l’hypothèse de la maladie commune/variante rare (MC/VR).9 La possibilité qu’une fraction significative de la variation génétique dans les traits complexes soit causée par des allèles rares maintenus par un équilibre mutation-sélection est cohérente avec les recherches approfondies sur la génétique des traits quantitatifs dans les organismes plus simples.7 Des estimations récentes24 suggèrent que chaque personne est porteuse, en moyenne, de 500 à 1200 mutations légèrement délétères, dont la plupart sont rares et présentes sous forme hétérozygote. Un grand nombre de ces variantes deviendront homozygotes chez les individus consanguins, qui devraient présenter des effets proportionnellement importants. Nous avons déjà fait état d’une estimation de plusieurs centaines de gènes récessifs à l’origine de l’hypertension chez l’homme10, ce qui est cohérent avec un système complexe et génétiquement très variable de contrôle de la pression artérielle et avec les travaux publiés sur les modèles animaux d’hypertension spontanée et artificielle25,26. Les troubles à déclenchement tardif étudiés dans cette étude sont susceptibles d’être tout aussi complexes au niveau physiologique, de sorte que des effets significatifs de la consanguinité sont à nouveau attendus.

L’effet observé de la consanguinité sur la prévalence de plusieurs maladies à déclenchement tardif différentes est cohérent avec la présence de nombreux allèles récessifs délétères situés dans tout le génome. Il est également cohérent avec un effet plus général de la consanguinité, l’homozygotie accrue à ces loci conduisant à une accumulation de petits effets délétères sur les voies homéostatiques, qui augmentent cumulativement le risque de maladie. Cela suggère une plus grande sensibilité des mécanismes homéostatiques à la consanguinité à un âge avancé, comme le prévoient les résultats obtenus chez l’animal.5,6 Le déclin de la capacité homéostatique devrait également entraîner une réduction de la capacité à répondre de manière appropriée à divers stimuli. Cette hypothèse est étayée par l’observation récente selon laquelle la réduction de la survie constatée chez les animaux consanguins est plus importante dans l’habitat naturel que dans un environnement de laboratoire contrôlé.27

Les données sur la consanguinité ne permettent pas de faire facilement la distinction entre les contributions relatives des variantes communes et des variantes rares, mais elles renseignent sur deux aspects quelque peu négligés de l’architecture génétique qui sous-tend les maladies complexes.9 Premièrement, les résultats fournissent des preuves indirectes en faveur d’une composante polygénique majeure de la susceptibilité aux maladies. Le coefficient de consanguinité s’avère être un prédicteur significatif de la maladie coronarienne, de l’accident vasculaire cérébral, du cancer, de la dépression, de l’asthme, de la goutte et de l’ulcère gastroduodénal, avec des risques attribuables à la population variant entre 23 % et 48 % (tableau 3). Deuxièmement, la nature récessive ou partiellement récessive de la susceptibilité aux maladies complexes a été peu mise en évidence. Ces deux facteurs ont des répercussions sur l’identification des allèles de susceptibilité aux maladies individuelles. Si la susceptibilité à une maladie est en effet hautement polygénique, cela implique la nécessité de réduire la complexité phénotypique de la « maladie » au moyen de traits quantitatifs (QT) ou de sous-groupes de maladies génétiquement plus simples mais contributifs. Ceux qui présentent des valeurs extrêmes de distribution de l’intervalle QT ou un âge précoce d’apparition de la maladie seront les plus susceptibles d’abriter des allèles de susceptibilité à fort effet et donc d’offrir une possibilité réaliste d’identification des gènes. Une part importante de la susceptibilité génétique semble résulter de variantes qui sont récessives ou partiellement récessives. Cela implique que l’étude des populations consanguines serait avantageuse, car le dosage génétique accru de tels variants chez les individus consanguins aura tendance à amplifier leurs effets phénotypiques par rapport aux populations consanguines, où la plupart des allèles sont présents chez les hétérozygotes.

Implications pour la santé publique

Les estimations du risque attribuable à la population de cette étude suggèrent que 23-48% de l’incidence des troubles montrant un effet de consanguinité dans cette population peuvent être attribués à la consanguinité. Nous avons déjà signalé que 36 % de l’incidence de l’hypertension dans cette population peut être attribuée à la consanguinité.10 Ces estimations sont spécifiques à cette population et peuvent être absentes ou considérablement plus faibles dans d’autres populations. Néanmoins, la consanguinité est très répandue dans le monde et les effets de la consanguinité peuvent expliquer certaines des différences observées dans la prévalence de la maladie entre différentes populations. Les mariages consanguins, définis comme une union entre des individus apparentés en tant que cousins au second degré ou plus proches (équivalant à F ⩾0,0156 dans leur descendance), ont été estimés de manière prudente à une prévalence de 1-10% chez 2811 millions de personnes dans le monde et à une prévalence de 20-50% chez 911 millions de personnes.28,29 En outre, l’étendue de la consanguinité même dans les populations consanguines peut avoir été sous-estimée.30 De plus amples détails, y compris des tableaux mis à jour des études mondiales sur la consanguinité, sont disponibles sur www.consang.net. L’impact mondial de la consanguinité sur les troubles à déclenchement tardif importants pour la santé publique pourrait donc être significatif en termes d’économie de la santé. Cet effet peut être médiatisé par l’effet de consanguinité observé sur des traits physiologiques importants tels que la pression artérielle10 et le cholestérol,8 dont il a été récemment démontré qu’ils sont deux des déterminants les plus importants de la charge mondiale de morbidité.31 Au fur et à mesure que la consanguinité diminue en raison de l’augmentation des mouvements de population et du mélange, la prévalence des troubles tardifs peut également diminuer, et comme les maladies tardives courantes sont corrélées à la longévité,32 cela peut influencer l’espérance de vie.