Cozaar

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’angiotensine II est un puissant vasoconstricteur, la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine,et un élément important de la physiopathologie de l’hypertension. Il stimule également la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. Le losartan et son principal métabolite actif bloquent les effets vasoconstricteurs et sécréteurs d’aldostérone de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 présent dans de nombreux tissus (par exemple, le muscle lisse vasculaire, la glande surrénale). Il existe également un récepteur AT2 présent dans de nombreux tissus, mais on ne sait pas s’il est associé à l’homéostasie cardiovasculaire.Ni le losartan ni son principal métabolite actif ne présentent d’activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1, et tous deux ont une affinité beaucoup plus grande (environ 1000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.Des études de liaison in vitro indiquent que le losartan est un inhibiteur compétitif réversible du récepteur AT1. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus puissant en poids que le losartan et semble être un inhibiteur réversible,non compétitif du récepteur AT1.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’ECA (kininase II, l’enzyme qui convertit l’angiotensine It en angiotensine II et dégrade la bradykinine), ni ne se lient ou ne bloquent d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Pharmacodynamique

Le losartan inhibe l’effet presseur des perfusions d’angiotensine II (ainsi que d’angiotensine I). Une dose de 100 mginhibe l’effet presseur d’environ 85% au pic avec une inhibition de 25-40% persistant pendant 24 heures. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne un doublement ou un triplement de l’activité rénine plasmatique et une augmentation consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus. Le losartan n’affecte pas la réponse à la bradykinine, alors que les inhibiteurs de l’ECA augmentent la réponse à la bradykinine. Les concentrations plasmatiques d’aldostérone diminuent après l’administration de losartan. Malgré l’effet du losartan sur la sécrétion d’aldostérone, très peu d’effet sur le potassium sérique a été observé.

L’effet du losartan est sensiblement présent dans la semaine qui suit, mais dans certaines études, l’effet maximal est apparu en 3 à 6 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle par placebo), l’effet du losartan semble se maintenir jusqu’à un an. Il n’y a pas d’effet de rebond apparent après un arrêt brutal du losartan. Il n’y a essentiellement pas eu de changement de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par le losartan dans les essais non contrôlés.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier rang important. La biodisponibilité systémique du losartan est d’environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement. Alors que les concentrations plasmatiques maximales du losartan et de son métabolite actif sont approximativement égales, l’ASC (aire sous la courbe) du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan. Un repas ralentit l’absorption du losartan et diminue sa Cmax mais n’a que des effets mineurs sur l’ASC du losartan ou sur l’ASC de son métabolite (~10% de diminution). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg et ne change pas avec le temps.

Distribution

Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est d’environ 34 litres et 12 litres, respectivement. Le losartan et son métabolite actif sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques,principalement à l’albumine, avec des fractions libres plasmatiques de 1,3% et 0,2%, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle de concentration atteint avec les doses recommandées. Des études chez le rat indiquent que lelosartan traverse faiblement, voire pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le losartan est un agent actif par voie orale qui subit un métabolisme de premier passage important par les enzymes du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un métabolite actif d’acide carboxylique qui est responsable de la majeure partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II qui suit le traitement par le losartan. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif. En plus du métabolite actif acide carboxylique, plusieurs métabolites inactifs sont formés. Des études in vitro indiquent que lescytochromes P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Elimination

La clairance plasmatique totale du losartan et du métabolite actif est d’environ 600 ml/min et 50 ml/min, respectivement, avec une clairance rénale d’environ 75 ml/min et 25 ml/min, respectivement. La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle du métabolite d’environ 6 à 9 heures. Après l’administration de doses uniques de losartan par voie orale, environ 4 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et environ 6 % est excrétée dans l’urine sous forme de métabolite actif. L’excrétion biliaire contribue à l’élimination du losartan et de ses métabolites. Après l’administration orale de losartan marqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. Après une dose intraveineuse de losartan marqué au 14C, environ 45 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine et 50 % dans les fèces. Ni le losartan ni son métabolite ne s’accumulent dans le plasmalors de l’administration répétée d’une dose quotidienne unique.

Populations particulières

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques après l’administration de doses multiples de losartan (dose moyenne de 0,7 mg/kg, intervalle de0,36 à 0,97 mg/kg) sous forme de comprimé à 25 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans sont présentés dans le tableau 4ci-dessous. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif était généralement similaire dans les groupes d’âge étudiés et similaire aux données pharmacocinétiques historiques chez les adultes. Les principauxparamètres pharmacocinétiques chez les adultes et les enfants sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les enfants hypertendus âgés de 6-.16 ans après l’administration de doses multiples

	Adultes recevant 50 mg une fois par jour pendant 7 jours N=12		Ages 6-16 ans ayant reçu 0.7 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours N=25
	Parent	Actif. Metabolite	Parent	Métabolite actif
AUC0-24 (ng-hr/mL)*	442 ± 173	1685 ± 452	368 ± 169	1866 ± 1076
CMAX (ng/mL)*	224 ± 82	212 ± 73	141 ± 88	222 ± 127
T1/2 (h)†	2.1 ± 0,70	7,4 ± 2,4	2,3 ± 0,8	5,6 ± 1,2
TPEAK (h)‡	0,9	3,5	2,0	4.1
CLREN (mL/min)*	56 ± 23	20 ± 3	53 ± 33	17 ± 8
* Moyenne ± écart-type † Moyenne harmonique et écart-type. écart ‡ Médiane

La biodisponibilité de la formulation de la suspension a été comparée à celle des comprimés de losartan chez des adultes en bonne santé.La suspension et le comprimé ont une biodisponibilité similaire tant en ce qui concerne le losartan que le métabolite actif.

Gériatrie et sexe

La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez les personnes âgées (65-75 ans) et dans les deux sexes. Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont similaires chez les hypertendus âgés et jeunes. Les concentrations plasmatiques de losartan étaient environ deux fois plus élevées chez les femmes hypertendues que chez les hommes hypertendus, mais les concentrations du métabolite actif étaient similaires chez les hommes et les femmes. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire .

Race

Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées .

Insuffisance rénale

Après administration orale, les concentrations plasmatiques et les ASC du losartan et de son métabolite actif sont augmentées de 50 à 90 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 74 ml/min)ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). Dans cette étude, la clairance rénale a été réduite de 55 à 85 % pour le losartan et son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse .

Insuffisance hépatique

Après administration orale chez des patients atteints de cirrhose alcoolique du foie légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif étaient, respectivement, 5 fois et environ 1,7 fois supérieures à celles observées chez de jeunes volontaires masculins. Par rapport aux sujets normaux, la clairance plasmatique totale du losartan chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique était environ 50 % inférieure et la biodisponibilité orale était environ doublée. Utiliser une dose initiale de 25 mg pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.COZAAR n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Interactions médicamenteuses

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été mise en évidence dans les études portant sur le losartan potassique avec l’hydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, la cimétidine et le phénobarbital. Cependant, il a été démontré que la rifampicine diminue l’ASC du losartan et de son métabolite actif de 30 % et 40 %, respectivement. Le fluconazole, un inhibiteur du cytochrome P450 2C9, a diminué l’ASC du métabolite actif d’environ 40 %, mais a augmenté l’ASC du losartan d’environ 70 % après l’administration de doses multiples. La conversion du losartan en son métabolite actif après une administration intraveineuse n’est pas affectée par le kétoconazole, un inhibiteur du P450 3A4. L’ASC du métabolite actif après l’administration orale de losartan n’est pas affectée par l’érythromycine, un inhibiteur du P450 3A4, mais l’ASC du losartan est augmentée de 30%.

Les conséquences pharmacodynamiques de l’utilisation concomitante de losartan et d’inhibiteurs du P450 2C9 n’ont pas été examinées. Il a été démontré que les sujets qui ne métabolisent pas le losartan en métabolite actif présentent un défaut spécifique et rare du cytochrome P450 2C9. Ces données suggèrent que la conversion du losartan en son métabolite actif est médiée principalement par le P450 2C9 et non par le P450 3A4.

Etudes cliniques

Hypertension

Hypertension chez l’adulte

Les effets antihypertenseurs de COZAAR ont été principalement démontrés dans 4 essais contrôlés par placebo, d’une durée de 6 à 12 semaines, portant sur des posologies allant de 10 à 150 mg par jour chez des patients dont la pression artérielle diastolique initiale était comprise entre 95 et 115. Les études ont permis de comparer deux doses (50-100 mg/jour) en une ou deux prises quotidiennes, de comparer les effets de pointe et de creux, et de comparer la réponse selon le sexe, l’âge et la race. Trois études supplémentaires ont examiné les effets antihypertenseurs du losartan et de l’hydrochlorothiazide en association.

Les 4 études sur le losartan en monothérapie ont inclus un total de 1075 patients randomisés à plusieurs doses delosartan et 334 à un placebo. Les doses de 10 et 25 mg ont produit un certain effet au pic (6 heures après la dose) mais des réponses au creux (24 heures) faibles et inconsistantes. Les doses de 50, 100 et 150 mg une fois par jour ont entraîné des diminutions systoliques/diastoliques moyennes statistiquement significatives de la pression artérielle, par rapport au placebo, de l’ordre de 5,5 à 10,5/3,5 à 7,5 mmHg, la dose de 150 mg ne donnant pas plus d’effet que celle de 50 à 100 mg. Les effets de pointe (6 heures) étaient uniformément, mais modérément, plus importants que les effets de creux, le rapport creux/pic pour les réponses systoliques et diastoliques étant respectivement de 50-95 % et 60-90 %.

L’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12.5 mg) au losartan 50 mg une fois par jour a entraîné des réductions de la pression artérielle ajustées au placebo de 15,5/9,2 mmHg.

L’analyse des sous-groupes de patients en fonction de l’âge, du sexe et de la race a montré que les hommes et les femmes, ainsi que les patients de plus et de moins de 65 ans, avaient des réponses généralement similaires. COZAAR a été efficace pour réduire la pression artérielle quelle que soit la race, bien que l’effet ait été un peu moindre chez les patients noirs (généralement une population à faible taux de rénine).

Hypertension pédiatrique

L’effet antihypertenseur du losartan a été étudié dans un essai portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans. Les enfants qui pesaient <50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jouret les patients qui pesaient ≥50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Les enfants du groupe ayant reçu la dose la plus faible ont reçu le losartan sous forme de suspension. La majorité des enfants présentaient une hypertension associée à une maladie rénale et urogénitale. La pression artérielle diastolique en position assise (SiDBP) au début de l’étude était supérieure au 95e percentile pour l’âge, le sexe et la taille du patient. Au bout de trois semaines, le losartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique, mesurée au creux, de manière dose-dépendante. Globalement, les deux doses les plus élevées (25 à 50 mgin patients <50 kg ; 50 à 100 mg chez les patients ≥50 kg) ont réduit la pression artérielle diastolique de 5 à 6 mmHg de plus que la plus faible dose utilisée (2,5 mg chez les patients <50 kg ; 5 mg chez les patients ≥50 kg). La dose la plus faible,correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n’a pas semblé offrir une efficacité antihypertensive constante. Lorsque les patients ont été randomisés pour poursuivre le losartan aux deux doses les plus élevées ou pour recevoir un placebo après 3 semaines de traitement, la pression artérielle diastolique minimale a augmenté chez les patients sous placebo de 5 à 7 mmHg de plus que chez les patients randomisés pour poursuivre le losartan. Lorsque la faible dose de losartan a été retirée de façon aléatoire, l’augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant le placebo et chez ceux continuant à prendre du losartan, ce qui suggère à nouveau que la plus faible dose n’avait pas d’efficacité antihypertensive significative. Globalement, aucune différence significative dans l’effet antihypertenseur global du losartan n’a été détectée lorsque les patients ont été analysés en fonction de l’âge (<, ≥12 ans) ou du sexe. Bien que la pression artérielle ait été réduite dans tous les sous-groupes raciaux examinés, trop peu de patients non blancs ont été recrutés pour comparer la dose-réponse du losartan dans le sous-groupe non blanc.

Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

L’étude LIFE était une étude multinationale en double aveugle comparant COZAAR et l’aténolol chez 9193 patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les six mois précédant la randomisation ont été exclus. Les patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour 50 mg de COZAAR ou 50 mg d’aténolol. Si la pression artérielle cible (<140/90 mmHg) était atteinte, on ajoutait d’abord de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) et, si nécessaire, la dose de COZAAR ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres traitements antihypertenseurs (par exemple, augmentation de la dose du traitement par hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre traitement diurétique, d’inhibiteurs calciques, d’alpha-bloquants ou d’agents à action centrale, mais pas d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes de l’angiotensine II, d’orbitabloquants) ont été ajoutés au régime de traitement pour atteindre la pression artérielle cible.

Parmi les patients randomisés, 4963 (54%) étaient des femmes et 533 (6%) des Noirs. L’âge moyen était de 67ans avec 5704 (62%) âge ≥65. Au départ, 1195 (13%) étaient diabétiques, 1326 (14%) avaient une hypertension systolique isolée, 1469 (16%) avaient une maladie coronarienne et 728 (8%) une maladie cérébro-vasculaire.La pression artérielle moyenne au départ était de 174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans. À la fin de l’étude ou lors de la dernière visite avant un critère d’évaluation primaire, 77 % du groupe traité avec COZAAR et 73 % du groupe traité avec l’aténolol prenaient toujours le médicament à l’étude. Parmi les patients qui prenaient encore le médicament à l’étude, les doses moyennes de COZAAR et d’aténolol étaient toutes deux d’environ 80 mg/jour, et 15 % prenaient de l’aténolol ou du losartan en monothérapie, tandis que 77 % recevaient également duhydrochlorothiazide (à une dose moyenne de 20 mg/jour dans chaque groupe). La réduction de la pression artérielle mesurée au moment du pic était similaire dans les deux groupes de traitement, mais la pression artérielle n’a pas été mesurée à un autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou lors de la dernière visite avant un critère d’évaluation primaire, les pressions artérielles moyennes étaient de 144,1/81,3 mmHg pour le groupe traité par COZAAR et de 145,4/80,9 mmHg pour le groupe traité par aténolol ; la différence de pression artérielle systolique (PAS) de 1.3 mmHg était significative (p<0,001), tandis que la différence de 0,4 mmHg de la pression artérielle diastolique (PAD) n’était pas significative (p=0,098).

Le critère d’évaluation primaire était la première occurrence d’un décès cardiovasculaire, d’un accident vasculaire cérébral non fatal ou d’un infarctus du myocarde non fatal. Les patients présentant des événements non fatals sont restés dans l’essai, de sorte qu’il y a également eu un examen du premier événement de chaque type, même s’il ne s’agissait pas du premier événement (par exemple, un accident vasculaire cérébral suivant un infarctus du myocarde initial serait compté dans l’analyse de l’accident vasculaire cérébral). Le traitement par COZAAR a entraîné une réduction de 13 % (p=0,021) du risque du critère d’évaluation principal par rapport au groupe aténolol (voir la figure 1 et le tableau 3) ; cette différence était principalement attribuable à un effet sur les accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels. Le traitement par COZAAR a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral de 25 % par rapport à l’aténolol (p=0,001) (voir la figure 2 et le tableau 3).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du critère d’évaluation principal, soit le délai avant le décès cardiovasculaire, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou l’infarctus du myocarde non fatal, dans les groupes traités par COZAAR et par l’aténolol. La réduction du risque est ajustée en fonction du score de risque de Framingham de départ et du niveau d’hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.

Figure 2 : Estimations Kaplan-Meier du délai avant la survenue d’un accident vasculaire cérébral fatal/non fatal dans les groupes traités par COZAAR et aténolol. La réduction du risque est ajustée en fonction du score de risque de Framingham de départ et du niveau d’hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.

Le tableau 3 présente les résultats du critère composite primaire et des critères individuels. Le critère principal était la première survenue d’un accident vasculaire cérébral, d’un infarctus du myocarde ou d’un décès cardiovasculaire, analysé selon une approche ITT. Le tableau présente le nombre d’événements pour chaque composante de deux manières différentes. LesComposantes du point final primaire (en tant que premier événement) ne comptent que les événements qui définissent le point final primaire, tandis que les Points finaux secondaires comptent tous les premiers événements d’un type particulier, qu’ils aient été précédés ou non par un autre type d’événement.

Tableau 3 : Incidence des événements du point final primaire

.

286 (6)

168 (4) …

134 (3)

	COZAAR		Aténolol		Risk Reduction †	95% CI	p-Value
	N (%)	Rate*	N (%)	Rate*
	Primaire Composite Endpoint	508 (11)	23.8	588 (13)	27,9	13%	2% à 23%	0.021
Composantes du critère composite primaire (en tant que premier événement)
Accident vasculaire cérébral (non fatal)	209. (5)		Infarctus du myocarde (non fatal)	174 (4)
Mortalité cardiovasculaire	125 (3)					.
Points d’aboutissement secondaires (à tout moment de l’étude)
Accident vasculaire cérébral (fatal/non fatal)	232 (5)	10.8	309 (7)	14,5	25%	11% à 37%	0,001	Infarctus du myocarde (fatal/non fatal)	198 (4)	9.2	188 (4)	8,7	-7%	-13% à 12%	0,491	Mortalité cardiovasculaire	204 (4)	9,2	234 (5)	10.6	11%	-7% à 27%	0,206
Du à une coronaropathie	125 (3)	5,6	124 (3)	5,6	-3%	-32% à 20%	0.839
Du à un accident vasculaire cérébral	40 (1)	1,8	62 (1)	2,8	35%	4% à 67%	0,032		Autres‡	39 (1)	1.8	48 (1)	2,2	16%	-28% à 45%	0.411	* Taux pour 1000 années-patients de suivi † Ajusté pour le score de risque de Framingham de départ et le niveau d’hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique ‡ Décès dû à une insuffisance cardiaque, à une maladie vasculaire non coronarienne, embolie pulmonaire, ou d’une cause cardiovasculaire autre qu’un accident vasculaire cérébral ou une maladie coronarienne

Bien que l’étude LIFE ait favorisé COZAAR par rapport à l’aténolol en ce qui concerne le critère d’évaluation principal (p=0.021), ce résultat est issu d’une seule étude et est donc moins convaincant que la différence entre COZAAR et le placebo. Bien qu’elle ne soit pas mesurée directement, la différence entre COZAAR et le placebo est convaincante car il existe des preuves que l’aténolol est lui-même efficace (par rapport au placebo) pour réduire les événements cardiovasculaires, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les patients hypertendus.

Les autres critères d’évaluation clinique de l’étude LIFE étaient : la mortalité totale, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou angine de poitrine, les procédures de revascularisation coronaire ou périphérique et l’arrêt cardiaque réanimé. Il n’y a pas eu de différences significatives dans les taux de ces paramètres entre les groupes COZAAR et aténolol.

Pour le paramètre principal et l’accident vasculaire cérébral, les effets de COZAAR dans les sous-groupes de patients définis par l’âge, le sexe, la race et la présence ou l’absence d’hypertension systolique isolée (ISH), de diabète et d’antécédents de maladie cardiovasculaire (MCV) sont présentés dans la figure 3 ci-dessous. Les analyses de sous-groupes peuvent être difficiles à interpréter et on ne sait pas si elles représentent de véritables différences ou des effets du hasard.

Figure 3 : Événements du point final primaire† au sein des sous-groupes démographiques

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

L’étude RENAAL était une étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle et multicentrique, menée dans le monde entier auprès de 1513 patients atteints de diabète de type 2 et présentant une néphropathie (définie par une créatinine sérique comprise entre 1.3 à3,0 mg/dL chez les femmes ou les hommes ≤60 kg et 1,5 à 3,0 mg/dL chez les hommes >60 kg et protéinurie ).

Les patients ont été randomisés pour recevoir COZAAR 50 mg une fois par jour ou un placebo sur un fond de traitement antihypertenseur conventionnel excluant les IEC et les antagonistes de l’angiotensine II. Après un mois, les investigateurs ont reçu l’instruction d’augmenter la dose du médicament à 100 mg une fois par jour si l’objectif de pression artérielle minimale (140/90 mmHg) n’était pas atteint. Dans l’ensemble, 72 % des patients ont reçu la dose quotidienne de 100 mg pendant plus de 50 % du temps où ils ont pris le médicament à l’étude. L’étude ayant été conçue pour obtenir un contrôle égal de la pression artérielle dans les deux groupes, d’autres agents antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha ou bêta-bloquants et agents à action centrale) pouvaient être ajoutés au besoin dans les deux groupes. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,4 ans.

La population étudiée était diversifiée en ce qui concerne la race (asiatique 16,7%, noire 15,2%, hispanique 18,3%, blanche48,6%). Dans l’ensemble, 63,2% des patients étaient des hommes, et 66,4% avaient moins de 65 ans. La quasi-totalité des patients (96,6 %) avaient des antécédents d’hypertension, et les patients sont entrés dans l’essai avec une créatinine sérique moyenne de 1,9 mg/dL et une protéinurie moyenne (albumine urinaire/créatinine) de 1808 mg/g au départ.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le délai d’apparition de l’un des événements suivants : doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (IRT) (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou décès. Le traitement par COZAAR a entraîné une réduction de 16 % du risque pour ce paramètre (voir la figure 4 et le tableau 4). Le traitement par COZAAR a également réduit de 25 % la survenue d’un doublement soutenu de la créatinine sérique et de 29 % l’IRT, en tant que critères d’évaluation distincts, mais n’a eu aucun effet sur la mortalité globale (voir tableau 4).

Les pressions artérielles moyennes de départ étaient de 152/82 mmHg pour COZAAR plus un traitement antihypertenseur conventionnel et de 153/82 mmHg pour le placebo plus un traitement antihypertenseur conventionnel. A la fin de l’étude, les pressions artérielles moyennes étaient de 143/76 mmHg pour le groupe traité par COZAAR et de146/77 mmHg pour le groupe traité par placebo.

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour le critère composite primaire de doublement de la créatinine sérique, d’insuffisance rénale terminale (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou de décès.

Tableau 4 : Incidence des événements du critère principal

d

.	Incidence		Réduction des risques	95% C.I.	p- Value
	Losartan	Placebo
Primaire critère composite	43.5%	47,1%	16,1%	2,3% à 27,9%	0.022
Doublement de la créatinine sérique, IRT et décès survenant comme premier événement
Doublement de la créatinine sérique	21.6%	26,0%
	IRD	8,5%									Décès	13.4%	12,6%			d	Incidence globale de doublement de la créatinine sérique, d’IRT et de décès						Doublement de la créatinine sérique	21.6%	26,0%	25,3%	7,8% à 39,4%	0.006
ESRD	19,6%	25,5%	28,6%	11,5% à 42,4%	0.002
Décès	21,0%	20,3%	-1,7%	-26,9% à 18,6%	0.884

Les critères d’évaluation secondaires de l’étude étaient la modification de la protéinurie, la modification du taux de progression de la maladie rénale, et le composite de morbidité et de mortalité de causes cardiovasculaires (hospitalisation pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable ou décès cardiovasculaire). Comparativement au placebo, COZAAR a réduit significativement la protéinurie de 34 % en moyenne, un effet qui s’est manifesté dans les trois mois suivant le début du traitement, et a réduit significativement de 13 % le taux de déclin du taux de filtration glomérulaire au cours de l’étude, tel que mesuré par la réciproque de la concentration de créatinine sérique. Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence du critère composite de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Les effets favorables de COZAAR ont été observés chez les patients prenant également d’autres médicaments antihypertenseurs (les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine n’étaient pas autorisés), des agents hypoglycémiques oraux et des agents hypolipidémiants.

Pour le critère d’évaluation principal et l’IRT, les effets de COZAAR dans les sous-groupes de patients définis par l’âge, le sexe et la race sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. Les analyses de sous-groupes peuvent être difficiles à interpréter et on ne sait pas si elles représentent de véritables différences ou des effets fortuits.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité au sein des sous-groupes démographiques

	No. of Patients	Primary Composite Endpoint			ESRD
		COZAAR Taux d’événements %	Placebo Taux d’événements %	Hazard Ratio (IC à 95 %)	COZAAR Taux d’événements %	Placebo Taux d’événements Rate %	Hazard Ratio (95% CI)
	Résultats globaux	1513	43.5	47,1	0,84 (0,72, 0,98)	19,6	25,5	0,71 (0,58, 0.89)
Age
		<65 ans	1005	44.1	49,0	0,78 (0,65, 0,94)	21,1	28,5	0,67 (0,52, 0,86)
≥65 ans	508	42,3	43,5	0.98 (0,75, 1,28)	16,5	19,6	0,85 (0,56, 1.28)
Message
	Femme	557	47.8	54,1	0,76 (0,60, 0,96)	22,8	32,8	0.60 (0,44, 0,83)
Mâle	956	40,9	43,3	0,89 (0,73, 1,09)	17,5	21,5	0,81 (0.60, 1,08)
Race
Asiatique	252	41.9	54,8	0,66 (0,45, 0,95)	18,8	27,4	0,63 (0,37, 1,07)
Noir	230	40.0	39,0	0,98 (0,65, 1,50)	17,6	21,0	0,83 (0,46, 1,52)
Hispanique	277	55.0	54,0	1,00 (0,73, 1,38)	30,0	28,5	1,02 (0,66, 1,59)
Blanc	735	40.5	43,2	0,81 (0,65, 1,01)	16,2	23,9	0,60 (0,43, 0,83)

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