La thérapie combinée lévothyroxine/Liothyronine et la qualité de vie : tout tourne autour de la perte de poids ?

Abstract

Objectifs : Selon une hypothèse, la popularité du traitement combiné lévothyroxine (L-T4)/liothyronine (L-T3) est liée à la perte de poids. L’objectif de cette étude était de détecter une éventuelle corrélation entre la qualité de vie (QoL) liée à la thyroïde et la perte de poids chez les patients hypothyroïdiens passant d’une monothérapie par L-T4 à une thérapie combinée par L-T4/L-T3. Méthodes : Dans le cadre d’une étude de cohorte ouverte, tous les patients hypothyroïdiens adressés à la clinique endocrinienne de l’hôpital universitaire en raison de symptômes persistants malgré une monothérapie adéquate à base de L-T4 (sans autre explication des symptômes) sont passés de la monothérapie à base de L-T4 à la thérapie combinée L-T4/L-T3 dans un rapport d’environ 17/1. Nous avons mesuré au départ et après 3 mois de traitement : La QoL par le questionnaire Thyroid Patient-Reported Outcome (ThyPRO-39), les hormones thyroïdiennes, le poids corporel, la composition corporelle par un DEXA-scan, et la fonction cognitive en évaluant le temps de réaction des participants ainsi que la mémoire de travail par le California Computerized Assessment Package (CalCAP®). La qualité de vie a été réévaluée après 12 mois. Résultats : Vingt-trois patients ont participé (91% de femmes, âge médian 47 ans). Le score composite ThyPRO-39 a diminué d’une médiane de 54 (quartiles : 34, 74) à 15 (11, 28) après 3 mois (p < 0,0001), et à 20 (14, 26) après 12 mois, indiquant une meilleure QdV. Le poids corporel n’a pas changé et il n’y a pas de corrélation entre la qualité de vie et le poids. Il y a eu une légère amélioration de la fonction cognitive, alors que la composition corporelle, la fréquence cardiaque et la TSH sérique n’ont pas changé. Conclusion : Notre étude sur des patients hypothyroïdiens passant d’une monothérapie par L-T4 à une thérapie combinée par L-T4/L-T3 a montré une amélioration substantielle de la qualité de vie mesurée par le ThyPRO-39. Cette amélioration n’a pas pu être expliquée par la perte de poids.

© 2018 European Thyroid Association Publié par S. Karger AG, Bâle

Introduction

L’hypothyroïdie est une maladie fréquente généralement traitée par substitution à la lévothyroxine (L-T4) . Pourtant, 5 à 10 % des personnes atteintes d’hypothyroïdie ne sont pas satisfaites de la monothérapie par L-T4 et ne considèrent pas que leur bien-être antérieur a été rétabli . L’alternative d’un traitement combiné L-T4/liothyronine (L-T3) reste controversée, mais est néanmoins souvent demandée par les patients. L’Association européenne de la thyroïde a conclu dans ses directives de 2012 qu’un petit groupe de patients hypothyroïdiens peut bénéficier de cette thérapie .

Dans une étude récente basée sur un questionnaire portant sur des patients recevant soit de la thyroïde desséchée, soit une thérapie combinée L-T4/L-T3 synthétique, nous avons constaté que 69 % des participants se rappelaient avoir 6 symptômes ou plus avant l’initiation de la thérapie combinée T4/T3, même s’ils étaient biochimiquement euthyroïdiens pendant la monothérapie avec la L-T4 . Quatre-vingt-onze pour cent d’entre eux ont déclaré que leur principale plainte était la fatigue, alors que les chiffres correspondants pour les patients hypothyroïdiens non traités étaient de 81 et 41 % pour les témoins sains .

Lorsque l’on compare les données du questionnaire Thyroid Patient-Reported Outcome (ThyPRO-39) avec les données de base sur la population générale, les patients hypothyroïdiens non traités ont une qualité de vie (QdV) sévèrement diminuée. Après l’initiation d’une monothérapie par L-T4, la QoL est grandement améliorée ; cependant, elle reste quelque peu diminuée par rapport à la population générale.

La QoL des patients recevant une thérapie combinée L-T4/L-T3 a également été étudiée à l’aide de divers questionnaires, tels que le SF-36 . Cependant, aucun de ces questionnaires n’était spécifique à l’hypothyroïdie.

Il a été suggéré que la raison d’une augmentation de la QdV liée à la thérapie combinée L-T4/L-T3 est la perte de poids . La prise de poids avant le début du traitement par L-T4 pourrait être une indication pour initier le traitement par L-T4 en cas d’hypothyroïdie subclinique, voire un sur-remplacement par L-T4. Une étude sur les données des soins primaires, examinant les tendances dans l’initiation de la thérapie L-T4 et les niveaux de thyrotropine, a constaté que la prise de poids ou l’obésité était l’un des symptômes avant l’initiation de la thérapie L-T4 ; cependant, ces symptômes n’étaient pas associés à un surtraitement après 5 ans .

Les patients hypothyroïdiens inversés perdent principalement de la masse corporelle maigre lorsqu’ils commencent une monothérapie L-T4 ultérieure . Cependant, on ne sait pas si le schéma est le même pour les patients passant d’une monothérapie L-T4 à une thérapie combinée L-T4/L-T3. L’objectif de cette étude était de tester une corrélation potentielle entre la perte de poids et l’amélioration de la qualité de vie en utilisant le questionnaire ThyPRO-39 spécifique à la thyroïde dans une cohorte de patients passant d’une monothérapie L-T4 à une thérapie combinée L-T4/L-T3 en raison de symptômes persistants sous monothérapie L-T4.

Matériel et méthodes

Nous avons conçu une étude de cohorte ouverte, menée de décembre 2014 à juin 2015. Tous les patients applicables (voir les critères d’inclusion et d’exclusion ci-dessous) adressés à la clinique endocrinienne de notre hôpital universitaire ont été inclus. Les participants ont été vus lors de 2 visites d’étude : une avant le traitement (ligne de base), et une après 3 mois de traitement. Chaque visite comprenait un entretien clinique et des tests cliniques. En outre, un questionnaire de suivi en ligne sur la qualité de vie a été envoyé aux patients environ 12 mois après le début du traitement.

Critères d’inclusion

Critères d’exclusion

Les participants ont été traités par une thérapie combinée L-T4/L-T3 à un rapport de dose d’environ 17/1, calculé pour chaque participant, sur la base de leur dose de L-T4 avant l’étude. Nous avons utilisé des comprimés sécables de 5-µg de L-T3 (Glostrup Pharmacy, Glostrup, Danemark), administrés deux fois par jour : environ un tiers de la dose de L-T3 le matin en même temps que la L-T4 et les deux tiers restants de la L-T3 au coucher.

Résultats

Le résultat primaire était le changement de la QdV spécifique à la thyroïde et sa corrélation avec le changement du poids corporel. Les résultats secondaires comprenaient les impacts sur la fréquence cardiaque, la composition corporelle et la fonction cognitive.

Paramètres cliniques

La QdV a été mesurée par une version en ligne de ThyPRO-39 . Le questionnaire a été répondu à domicile avant chaque visite et 12 mois après l’initiation du traitement. Nous avons utilisé les 9 sous-échelles de ThyPRO-39 (Fig. 1). Chaque score a été construit en additionnant les éléments pertinents et en les transformant linéairement dans une fourchette de 0 à 100, où 100 indique le plus de symptômes/impact sur la qualité de vie. Les scores, hormis le score des symptômes physiques de l’hypothyroïdie, ont été résumés sous la forme du score composite ThyPRO.

Le poids a été mesuré à jeun lors des deux visites. La fréquence cardiaque a été mesurée après 20-40 min de repos. La composition corporelle a été évaluée par un scanner d’Absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA-scan ; Hologic®, Marlborough, MA, USA) sur l’ensemble du corps et analysée en tant que graisse corporelle totale (%), graisse corporelle (kg) et masse corporelle maigre (kg).

Un programme informatique a été utilisé pour examiner la fonction cognitive : California Computerized Assessment Package (CalCAP® ; Eric N. Miller, Palm Springs, CA, USA). La batterie de tests comprenait 4 tâches, toutes évaluant les temps de réaction simples, tandis que les tâches 3 et 4 évaluaient également la mémoire de travail. Nous avons mesuré le temps de réaction moyen (TRM) à un stimulus, en l’occurrence l’apparition d’un nombre sur un écran. Pour les tâches 2, 3 et 4, le taux d’erreur (ER = /nombre total de tâches ) a été calculé afin d’analyser la précision.

Des échantillons sanguins non rapides ont été prélevés entre 8 et 10 heures du matin, au départ, après 1 mois de traitement et après 3 mois de traitement. Les participants ont été autorisés à prendre leurs médicaments avant chaque visite. Les taux sériques de TSH, de T4 libre et de T3 ont été mesurés par chimioluminescence directe (systèmes de dosage immunologique ADVIA Centaur XP® ; Siemens, Berlin, Allemagne). Une variation de la S-TSH de plus de 1,0 mU/L ou une S-TSH en dehors de la fourchette de 0,35 à 4,0 mU/L lors de la mesure à un mois a conduit à un ajustement de la dose de L-T4.

L’étude a été approuvée par le Comité scientifique régional d’éthique (n°. H-3-2014-102) et l’Agence danoise de protection des données (n° HEH-2014-03189, I-Suite n° 03169).

Analyses statistiques

Nous avons testé la normalité en utilisant des tracés quantile-quantile (tracés Q-Q). Le test t a été utilisé pour les variables normalement distribuées et le test de Wilcoxon a été utilisé pour les données asymétriques. Les tests de corrélation ont été effectués par le test de corrélation par ordre de rang de Spearman.

La qualité de vie de la population étudiée a également été comparée aux données de 2 populations de référence publiées précédemment : la population générale danoise et un échantillon de patients hypothyroïdiens nouvellement diagnostiqués . Pour ces comparaisons, le test t de Student a été appliqué. Une valeur p bilatérale ≤0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Trente et un patient ont été sélectionnés. Au total, 23 participants ont effectué les deux visites de l’étude (figure 2). Les caractéristiques de base sont présentées dans le tableau 1. Après la période d’étude de 3 mois, 4 participants n’ont pas constaté d’amélioration de la qualité de vie, et le traitement a été interrompu. Cependant, tous les participants, y compris ceux qui ont abandonné le traitement, ont été inclus dans l’analyse de suivi à 12 mois.

Résultat primaire

Les scores de qualité de vie de notre groupe d’étude (mesurés par ThyPRO-39) sont présentés dans le tableau 2. Par rapport au début de l’étude, les scores composites ThyPRO-39 à 3 mois se sont considérablement améliorés (p < 0,001) et sont restés significativement meilleurs lors du suivi à 12 mois (n = 21, p < 0,001 ; Tableau 2 ; Fig. 1). Cependant, on a constaté une légère aggravation des scores composites ThyPRO-39 entre les mesures à 3 mois et celles à 12 mois (p = 0,03).

Un schéma similaire a été observé pour les symptômes physiques hypothyroïdiens et les autres échelles ThyPRO-39 (tableau 2 ; Fig. 1). L’amélioration la plus importante a été constatée sur l’échelle d’altération de la vie quotidienne, passant d’un score médian de 63 à un score médian de 6 après 3 mois de traitement (p < 0,001).

La variation médiane du poids corporel entre la ligne de base et la mesure à 3 mois était de -0,45 kg (quartiles : -1,2, 0,7) ; cependant, la diminution n’était pas significative (p = 0,245). Sur la base d’un écart-type de 1,8 kg dans le poids delta, une puissance de 90 % était présente pour détecter une différence pertinente minimale de 1,75 kg.

Les scores composites ThyPRO-39 et le poids n’étaient pas corrélés au départ (p = 0,536) ou lors de la mesure à 3 mois (p = 0,620). De même, les changements dans les scores composites ThyPRO-39 et dans le poids n’étaient pas corrélés (p = 0,490). En outre, il n’y avait pas de corrélation entre les scores composites ThyPRO-39 à 3 mois et le changement de poids (p = 0,143).

Résultats secondaires

De la ligne de base à la visite à 3 mois, le S-TSH n’a pas changé de manière significative (p = 0,08). Comme prévu, les taux de T3 libre ont augmenté et les taux de T4 libre ont diminué (tableau 3).

Les scores composites de ThyPRO-39 et le S-TSH n’étaient pas corrélés, ni au départ (p = 0.471) ou à la mesure à 3 mois (p = 0,199), ni lorsqu’on examine les changements de ces paramètres au fil du temps (p = 0,879).

Le score composite ThyPRO-39 de base était corrélé à la T3 libre de base (rs = 0,481 ; p = 0,02), ce qui indique que des niveaux de T3 libre plus élevés étaient associés à des valeurs plus élevées de ThyPRO, c’est-à-dire, une moins bonne qualité de vie. Il n’y avait pas de corrélation pour la mesure à 3 mois (p = 0,8). Il existait une corrélation négative entre la variation du score composite ThyPRO-39 et la variation du taux de T3 libre (rs = -0,425 ; p = 0,049) : la plus forte diminution de la ThyPRO, c’est-à-dire la plus forte amélioration de la QdV, était associée à la plus faible augmentation du taux de T3 libre.

Concernant la fonction cognitive, certains changements ont été observés. Le TRM médian était plus faible après 3 mois (tableau 4), mais seulement de manière significative pour la tâche 3 (p = 0,03). En ce qui concerne l’ER, on a observé une réduction, c’est-à-dire une amélioration, dans les tâches 2 et 3 (p = 0,01 et p = 0,02). Les scores composites ThyPRO-39 n’ont pas été corrélés avec les changements dans le TRM ou le RE.

La composition corporelle et la fréquence cardiaque n’ont pas changé au cours des 3 mois de thérapie combinée (tableau 4). En outre, la fréquence cardiaque et les niveaux de S-TSH n’ont pas été corrélés, que ce soit au départ ou lors de la comparaison des changements au fil du temps.

Discussion

Dans cette étude sur 23 patients passant d’une thérapie combinée L-T4 à L-T4/L-T3, nous avons observé une amélioration substantielle de la qualité de vie, mesurée par ThyPRO-39 après 3 mois, qui est restée présente lors du suivi à 12 mois. Nous avons également constaté une amélioration de la fonction cognitive après 3 mois. Il n’y a pas eu de perte de poids significative, et nous n’avons pas trouvé de corrélation entre le poids et la QdV, ou entre les changements dans les niveaux d’hormones thyroïdiennes et la QdV.

Dans un essai contrôlé randomisé (ECR), Appelhof et al. ont trouvé une corrélation entre la perte de poids et la satisfaction du traitement dans un groupe de thérapie combinée L-T4/L-T3. Cependant, les participants ont reçu des doses de L-T3 (ratio 5 : 1) plus élevées que celles recommandées (ratio 13 : 1-20 : 1) , et ont présenté une diminution significative du S-TSH (de 1,0 à 0,07, p < 0,01) et une augmentation de la fréquence cardiaque de 3,9 bpm par rapport à la ligne de base, suggérant un surtraitement. En comparaison, nous avons administré le ratio physiologique de 17 : 1 de L-T4:L-T3 et avons enregistré une S-TSH et une fréquence cardiaque stables.

Dans notre étude, nous avons utilisé ThyPRO, un questionnaire bien validé développé spécifiquement pour les patients atteints de maladies thyroïdiennes, pour la première fois dans une étude axée sur la QoL chez les patients traités par L-T4 et présentant des symptômes persistants traités par une thérapie combinée L-T4/L-T3. Nous avons utilisé le formulaire court ThyrPRO-39, qui est facile à appliquer dans un cadre scientifique. Nous n’avons pas constaté de perte de poids et nous n’avons pas pu reproduire la corrélation entre les scores composites ThyPRO-39 et le poids. L’amélioration de la qualité de vie ne peut donc pas être attribuée à la perte de poids. Ceci est en accord avec notre étude précédente comparant la thérapie combinée L-T4/L-T3 à la monothérapie L-T4 dans un plan croisé randomisé dans lequel la thérapie combinée L-T4/L-T3 a entraîné une augmentation de la QoL (questionnaire SF-36) et aucune perte de poids . Nous avons cependant trouvé une corrélation entre le score composite ThyPRO-39 de base et la T3 libre de base (rs = 0,481 ; p = 0,02), indiquant que des niveaux de T3 libre plus élevés étaient associés à une moins bonne qualité de vie, et que ceux qui avaient la plus petite augmentation avaient la plus grande augmentation de la qualité de vie. Il pourrait s’agir d’une erreur de type 1, mais aussi d’un argument pour réfuter l’affirmation selon laquelle des niveaux élevés de T3 libre sont essentiels pour une QdV optimale .

L’existence d’un sous-groupe de patients hypothyroïdiens peu performants en matière de QdV, et leur réponse positive potentielle à la thérapie combinée L-T4/L-T3, pourrait avoir une explication dans la présence de polymorphismes altérant le métabolisme des hormones thyroïdiennes. Dans une vaste étude de population incluant 552 participants du Royaume-Uni, 16 % des participants présentaient un polymorphisme dans le gène de la déiodinase 2 (DIO2) codant pour l’enzyme facilitant la déiodation de la T4 en T3. On a constaté une association entre la présence du polymorphisme et une détérioration de la qualité de vie au départ, mesurée par le questionnaire général de santé 12 (GHQ-12). En outre, l’amélioration était plus importante pour ce groupe que pour les personnes ne présentant pas le polymorphisme. Une autre étude récente de notre groupe portant sur 44 patients hypothyroïdiens a également montré que les patients présentant des polymorphismes à la fois dans le gène DIO2 et dans le gène du transporteur monocarboxylate facilitant le transport des hormones thyroïdiennes par la membrane cellulaire (MCT10) avaient une préférence significativement plus élevée pour la thérapie combinée L-T4/L-T3. Aucun test génétique n’a été effectué sur le groupe de patients actuel.

En raison de l’absence d’un groupe de contrôle dans cette étude, un effet placebo/nocebo potentiel ne peut être exclu. Cependant, nous avons constaté une amélioration de la qualité de vie sur le score composite ThyPRO-39 de 72%. Un tel degré d’amélioration est beaucoup plus élevé que l’effet placebo estimé à 35% rapporté dans la littérature . En outre, l’amélioration persistante observée dans le score ThyPRO-39 lors du suivi à 12 mois soutient un effet réel.

Par rapport aux données de référence de la population générale ainsi que des patients hypothyroïdiens nouvellement diagnostiqués et des patients hypothyroïdiens traités avec 6 mois de monothérapie L-T4 , la population de l’étude actuelle avait des scores ThyPRO-39 sensiblement plus mauvais au départ sur toutes les échelles de référence disponibles (voir le tableau 2 et la figure 3 pour les données des études précédentes à des fins de comparaison). Cela souligne que la population avec laquelle nous travaillons est fortement accablée par les symptômes, conformément aux résultats des études précédentes .

Au cours du suivi de 12 mois, les patients présentaient des symptômes physiques hypothyroïdiens plus graves par rapport à la population générale, mais seulement de faibles différences sur toutes les autres échelles comparables. Quant aux patients hypothyroïdiens traités par 6 mois de monothérapie par L-T4, aucune différence n’a été trouvée pour la fatigue, les plaintes cognitives, la dépressivité, la susceptibilité émotionnelle ou l’altération de la vie sociale ; des scores légèrement plus mauvais pour la population de l’étude ont été trouvés sur les symptômes hypothyroïdiens, l’anxiété, l’altération de la vie quotidienne et l’impact global de la QdV. Notre population d’étude n’atteint jamais d’aussi bons scores de qualité de vie que la population générale. Cependant, lors de la mesure à 12 mois, pour plusieurs échelles, la thérapie combinée L-T4/L-T3 a réussi à amener notre population d’étude au même niveau que les patients hypothyroïdiens traités avec 6 mois de monothérapie L-T4 , même si notre population d’étude avait une QoL de base pire que les patients hypothyroïdiens nouvellement diagnostiqués .

Un inconvénient de cette étude est la petite taille de l’échantillon sélectionné. En outre, pour un ECR optimal, un besoin de traitement personnalisé pour éviter le surtraitement, en particulier chez les patients plus âgés , et la prise en compte concernant les facteurs alimentaires et nutritionnels influençant la fonction thyroïdienne (tels que l’iode, le sélénium et la vitamine D) devraient être (si possible) considérés. En outre, une T3 à faible dose et à libération lente, optimale en association avec la T4, serait le médicament optimal à utiliser au lieu du schéma posologique compliqué utilisé dans cette étude.

Cette étude a été réalisée sur un groupe hautement sélectionné présentant des symptômes sévères et persistants, n’incluant donc que des patients potentiellement aptes à recevoir un traitement combiné L-T4/L-T3. Dans un groupe sélectionné comme celui-ci, il peut y avoir un risque de biais. Cependant, nous pourrions être en mesure de détecter un effet sur la QoL, qui disparaîtrait dans une grande population d’étude hétérogène.

Conclusions

Les patients hypothyroïdiens insatisfaits de leur monothérapie L-T4 sont passés à la thérapie combinée L-T4/L-T3, entraînant une amélioration substantielle de la QoL après la période de traitement de 12 mois. De plus, les participants ont obtenu des scores de qualité de vie similaires à ceux des patients hypothyroïdiens traités par 6 mois de monothérapie par L-T4, bien qu’ils n’aient pas atteint tout à fait le même niveau que la population générale. Nous n’avons constaté aucune perte de poids significative au cours de l’étude et aucune corrélation entre les changements de poids et la QdV. L’amélioration de la qualité de vie ne semble donc pas avoir été influencée par la perte de poids. Une amélioration de la fonction cognitive a également été observée, mais seulement dans quelques tâches, et elle n’a pas été corrélée à la qualité de vie. En outre, la thérapie combinée L-T4/L-T3 ne semble pas modifier la composition corporelle pendant le traitement à court terme.

L’importante augmentation de la QoL suggère que le sujet de la thérapie combinée L-T4/L-T3 reste très pertinent et appelle à de nouvelles études RCT.

Déclaration de divulgation

Aucun des auteurs n’a de conflit d’intérêts à déclarer.

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