Mécanisme de la metformine : une histoire de deux sites

La metformine (diméthylbiguanide) figure comme traitement pharmacologique actuel de première intention pour le diabète de type 2 (DT2) dans presque toutes les directives et recommandations du monde entier. On sait que l’effet antihyperglycémique de la metformine est principalement dû à l’inhibition de la production hépatique de glucose et que, par conséquent, le foie est vraisemblablement le principal site d’action de la metformine. Cependant, dans ce numéro de Diabetes Care, Fineman et ses collègues (1) démontrent des résultats surprenants de leurs essais cliniques qui suggèrent que l’effet primaire de la metformine réside dans l’intestin humain.

La metformine est un médicament administré par voie orale utilisé pour abaisser les concentrations de glucose dans le sang chez les patients atteints de DT2, en particulier chez ceux en surpoids et obèses ainsi que ceux ayant une fonction rénale normale. Sur le plan pharmacologique, la metformine appartient à la classe des biguanides, des médicaments antidiabétiques. L’histoire des biguanides remonte à l’utilisation de Galega officinalis (communément appelé galega) pour traiter le diabète en Europe médiévale (2). La guanidine, le composant actif du galega, est le composé parent utilisé pour synthétiser les biguanides. Parmi les trois principales biguanides introduites dans le traitement du diabète à la fin des années 1950, la metformine (Fig. 1A) présente un profil de sécurité supérieur et est bien tolérée. Les deux autres biguanides, la phénformine et la buformine, ont été retirés du marché au début des années 1970 en raison du risque d’acidose lactique et de l’augmentation de la mortalité cardiaque. L’incidence de l’acidose lactique avec la metformine aux doses thérapeutiques est rare (moins de trois cas pour 100 000 patients-années) et n’est pas plus élevée qu’avec les thérapies non-metformines (3). Les principaux avantages cliniques de la metformine comprennent une réduction spécifique de la production hépatique de glucose, avec une amélioration subséquente de la sensibilité périphérique à l’insuline, et une remarquable sécurité cardiovasculaire, mais sans augmenter la sécrétion d’insuline par les îlots de Langerhans, sans induire de prise de poids, ni poser de risque d’hypoglycémie. En outre, la metformine a également montré des avantages dans la réduction du risque de cancer et l’amélioration du pronostic du cancer (4,5), ainsi que dans la lutte contre les complications cardiovasculaires associées au diabète (6).

Bien que la metformine soit largement prescrite aux patients atteints de DT2 depuis plus de 50 ans et qu’elle se soit avérée sûre et efficace en monothérapie et en association avec d’autres agents antidiabétiques oraux et l’insuline, le mécanisme d’action de la metformine n’est que partiellement exploré et reste controversé. Chez les mammifères, la biodisponibilité orale de la metformine est de ∼50% et elle est absorbée par la partie supérieure de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum) (7), puis elle est acheminée vers le foie, circule sans être liée essentiellement et est finalement éliminée par les reins. Il faut noter que la metformine n’est pas métabolisée et reste donc inchangée tout au long de son parcours dans l’organisme. La concentration de metformine dans le foie est trois à cinq fois plus élevée que celle dans la veine porte (40-70 μmol/L) après une dose thérapeutique unique (20 mg/kg/jour chez l’homme ou 250 mg/kg/jour chez la souris) (3,8), et la metformine dans la circulation générale est de 10-40 μmol/L (8). Comme l’effet antihyperglycémique de la metformine est principalement dû à l’inhibition de la production hépatique de glucose et que la concentration de metformine dans les hépatocytes est beaucoup plus élevée que dans le sang, le foie est donc présumé être le site principal de la fonction de la metformine. En effet, le foie a fait l’objet de la majorité des recherches sur la metformine jusqu’à présent, et les mécanismes hépatiques de la metformine qui ont été suggérés comprennent l’activation de l’AMPK par la kinase B1 du foie et la diminution de la charge énergétique (9,10), l’inhibition de la production d’AMPc induite par le glucagon en bloquant l’adénylyl cyclase (11), l’augmentation du rapport AMP/ATP en limitant la NADH-coenzyme Q oxydoréductase (complexe I) dans la chaîne de transport d’électrons mitochondriale (12) (bien qu’à des concentrations élevées de metformine, ∼5 mmol/L), et, plus récemment, la réduction du métabolisme du lactate et du glycérol en glucose par un changement redox en inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale (13).

Il convient de noter que les ∼50% restants de metformine, qui ne sont pas absorbés, s’accumulent dans la muqueuse intestinale de l’intestin grêle distal à des concentrations 30 à 300 fois supérieures à celles du plasma (14) et sont finalement éliminés avec les fèces. Cependant, chez l’homme, l’effet de la metformine sur l’intestin reste largement obscur, bien que plusieurs propositions aient été suggérées à partir d’expériences sur les animaux, notamment un retard de l’absorption intestinale du glucose (15), une augmentation de la production de lactate par les entérocytes (15), une augmentation de la sécrétion d’hormones gastro-intestinales ou de peptides contenant du glucagon-like peptide 1 (16), le métabolisme des acides biliaires (17) et des rôles potentiels du microbiote intestinal (18). Il est intéressant de noter que Cabreiro et ses collaborateurs (19) ont récemment démontré que la metformine régule le métabolisme systémique et retarde le vieillissement chez Caenorhabditis elegans en modifiant le métabolisme microbien du folate et de la méthionine, ce qui implique un rôle important de la metformine dans le microbiote intestinal ayant un impact sur le métabolisme systémique chez les organismes supérieurs tels que les humains. Aujourd’hui, Fineman et ses collègues (1) ont présenté des preuves cliniques suggérant que l’effet principal de la metformine réside dans l’intestin humain. Dans leur rapport, ils ont décrit une nouvelle formulation de la metformine, à savoir la metformine à libération retardée (Met DR). Ces comprimés de metformine comprennent un noyau de chlorhydrate de metformine à libération immédiate recouvert d’une couche entérique exclusive, conçue pour retarder la libération de la metformine jusqu’à ce que le pH atteigne 6,5 dans l’intestin grêle distal ou au-delà, où l’absorption de la metformine est très faible. Ainsi, la biodisponibilité du médicament serait beaucoup plus faible que celle des formulations de metformine Met IR (à libération immédiate) et Met XR (à libération prolongée) actuellement disponibles, ce qui permettrait d’obtenir un contraste frappant entre les concentrations de metformine dans l’intestin et le plasma. Tirant parti de cela, ils ont émis l’hypothèse que l’exposition intestinale de la metformine, mais pas la circulation, explique la majeure partie de son effet antihyperglycémique.

Pour vérifier cette hypothèse, Fineman et ses collègues (1) ont mené deux études. L’étude 1 était une étude pharmacocinétique croisée, randomisée, en quatre périodes, menée auprès de 20 sujets (IMC de 25 à 35 kg/m2), et chaque sujet dans une séquence randomisée a reçu une dose d’un jour pour chacun des quatre traitements : 500 mg Met DR BID, 1 000 mg Met DR BID, 1 000 mg Met IR BID et 2 000 mg Met XR QD. Les traitements étaient séparés par un intervalle d’élimination de 3 à 7 jours. Les concentrations plasmatiques de metformine ont été mesurées sur une période de 36,5 heures (incluant cinq repas standardisés). Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l’aide d’une analyse non compartimentale. L’étude 1 a été conçue de manière à avoir une puissance de 90 % pour détecter une différence d’aire sous la courbe d’au moins 25 % entre 1 000 mg de Met DR BID et 2 000 mg de Met XR QD. L’étude 2 était une étude de phase 2, de 12 semaines, randomisée, contrôlée par placebo et dose-réponse, menée auprès de 240 sujets atteints de DT2. Les sujets ont été répartis au hasard dans six groupes de traitement comprenant un placebo ou 600, 800 ou 1 000 mg de Met DR QD le matin ou 1 000 ou 2 000 mg de Met XR QD le soir (références positives). Le critère d’évaluation principal était la variation de la glycémie à jeun (GJ) après 4 semaines de traitement, et les critères d’évaluation secondaires comprenaient les variations de la GJ après 4, 8 et 12 semaines de traitement. Par conséquent, la metformine à jeun (semaines 1, 2, 3, 4, 8 et 12) ainsi que l’HbA1c et le lactate plasmatiques (semaine 12) ont également été mesurés. Un échantillon de 40 sujets par groupe a fourni une puissance de ∼80% pour détecter une différence dans les valeurs de FPG à la semaine 4 entre au moins un groupe Met DR et le placebo. Les résultats ont été conformes aux attentes (Fig. 1B et C). Dans l’étude 1, la biodisponibilité de Met DR BID était ∼50 % (1 000 mg) de celle de Met IR et Met XR après une dose d’un jour. Dans l’étude 2, premièrement, Met DR et Met XR ont tous deux affiché une réponse claire à la dose, et deuxièmement, tous les traitements par Met DR (600, 800 ou 1 000 mg QD) ont produit non seulement une réduction statistiquement significative, cliniquement pertinente et soutenue de la GFP sur 12 semaines par rapport au placebo, mais aussi une réduction de la GFP plus forte que celle de Met XR (1 000 mg QD), alors que les concentrations de metformine dans le plasma étaient beaucoup plus faibles que celles de Met XR. Par conséquent, on a constaté une augmentation de ∼40 % du pouvoir hypoglycémiant de Met DR par rapport à Met XR (figure 1B). Troisièmement, les taux de lactate plasmatique ont diminué de façon significative dans les bras de Met DR, bien qu’ils soient restés dans les limites de la normale dans tous les groupes. Quatrièmement, les changements de l’HbA1c soustraits par le placebo correspondaient aux changements du GFP. En outre, comme pour la metformine actuellement disponible, Met DR a été généralement bien toléré et les effets indésirables étaient conformes aux informations de prescription publiées.

Ces observations de Fineman et de ses collègues (1) sont importantes, car ils ont, pour la première fois, démontré chez l’homme que l’effet de la metformine sélectivement biaisé vers l’intestin est en fait encore plus fort que l’effet systémique où l’effet hépatique est considéré comme dominant et donc suggéré conceptuellement que l’intestin est le site principal de l’action de la metformine. La démonstration est claire et directe, et les résultats peuvent avoir un grand impact non seulement sur notre compréhension du mécanisme de la metformine chez l’homme, mais aussi sur le futur traitement de la metformine en clinique, par exemple, en utilisant la metformine libérée dans l’intestin (Met DR) au lieu de la formulation actuelle (Met XR). En outre, l’obtention d’une faible exposition plasmatique à la metformine par l’utilisation de Met DR pourrait être particulièrement utile chez les patients présentant des conditions qui augmentent le risque mortel d’acidose lactique associée à la metformine, notamment une insuffisance rénale, un dysfonctionnement cardiaque, une insuffisance hépatique ou une maladie intercurrente comme la déshydratation. Malgré les points forts discutés ici, leur article présente encore des limites, comme le reconnaissent les auteurs. Tout d’abord, l’essai d’efficacité à dose variable mené par Fineman et ses collègues était de courte durée (12 semaines), bien qu’il semble suffisamment long pour l’article. Une étude plus longue est encore nécessaire pour tester la sécurité, la tolérabilité et les effets indésirables de Met DR de manière plus sophistiquée en vue d’une future application clinique. Deuxièmement, le mécanisme qui sous-tend l’effet frappant de Met DR est inconnu. Comment l’effet intestinal se répercute-t-il sur l’ensemble du corps ? Et le foie est-il impliqué dans le mécanisme intestinal de la metformine ? Les résultats obtenus par Fineman et ses collègues ne peuvent pas exclure l’effet systémique car la biodisponibilité de Met DR n’est pas nulle, même si elle est faible. En fait, il est concevable qu’une certaine valeur d’exposition systémique soit essentielle à l’action de la metformine. Cependant, la metformine est toujours efficace même après que l’effet intestinal a été supprimé par l’administration intraveineuse (13), ce qui indique que l’exposition intestinale pourrait être contournée pour l’effet hypoglycémiant de la metformine. Néanmoins, Fineman et ses collègues (1) ont développé une nouvelle metformine Met DR à libération intestinale et ont démontré pour la première fois que l’effet primaire de la metformine réside dans l’intestin humain, du moins lorsqu’elle est administrée par voie orale. En fin de compte, ces résultats intéressants ont offert non seulement une avancée conceptuelle dans la compréhension du mécanisme de la metformine chez l’homme, mais aussi l’intestin inférieur comme un site cible prometteur pour la recherche future sur la metformine.

• © 2016 par l’American Diabetes Association. Les lecteurs peuvent utiliser cet article à condition que l’œuvre soit correctement citée, que l’utilisation soit éducative et sans but lucratif, et que l’œuvre ne soit pas modifiée.

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