Mécanismes d’action de la metformine : Dans et hors de l’intestin

Cinq ans se sont écoulés depuis que l’on a découvert que la guanidine, un composé précurseur des biguanides et donc de la metformine, avait un effet hypoglycémiant chez des animaux vivants1. Dans cette étude historique, Watanabe1 n’a pas cherché à identifier des agents hypoglycémiants, mais plutôt à comprendre le mécanisme qui sous-tend le développement de la tétanie chez les animaux ayant subi une parathyroïdectomie. Watanabe1 a conclu que la guanidine est un facteur pathogène responsable de la tétanie, car son administration à des lapins a entraîné des crampes musculaires de type tétanique associées à des taux de glucose sanguins faibles. Depuis cette découverte fortuite d’un agent hypoglycémiant, qui a eu lieu 3 ans avant la découverte de l’insuline, divers mécanismes expliquant comment les biguanides exercent leurs effets ont été proposés. Malgré le temps écoulé, cependant, une image complète de l’action pharmacologique de la metformine, le médicament antidiabétique le plus largement administré, n’a pas encore été réalisée.

On pense que la metformine exerce son action antidiabétique primaire par la suppression de la gluconéogenèse dans le foie2, 3. A ce jour, deux cibles moléculaires clés de la metformine ont été identifiées, toutes deux localisées dans les mitochondries (Figure 1)2, 4. La metformine inhibe donc la fonction du complexe respiratoire I mitochondrial, ce qui entraîne une augmentation du rapport cellulaire entre l’adénosine monophosphate (AMP) et l’adénosine triphosphate (ATP) en raison d’une réduction de l’efficacité de la production d’ATP. Cette augmentation du rapport AMP:ATP déclenche l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), qui a divers effets sur le métabolisme énergétique, notamment la régulation à la baisse de l’expression des gènes gluconéogènes2. On pense également que l’augmentation de la concentration d’AMP inhibe l’activité de l’adénylate cyclase5, un important médiateur de l’action du glucagon, ce qui entraîne également l’inhibition de la gluconéogenèse. La deuxième cible de la metformine dans les mitochondries est la glycérol-3-phosphate déshydrogénase4 mitochondriale, qui joue un rôle clé dans la navette glycérophosphate. Cette navette d’oxydoréduction entre le cytosol et la mitochondrie est nécessaire à la production de la forme oxydée des coenzymes nécessaires aux réactions biochimiques, comme le nicotinamide adénine dinucléotide dans les réactions gluconéogènes. La metformine inhibe l’activité de la glycérol-3-phosphate déshydrogénase mitochondriale, ce qui entraîne la suppression des réactions gluconéogènes, y compris la conversion du lactate en pyruvate4. Ces diverses constatations biochimiques, ainsi que les résultats des analyses de glucose-clamp3, indiquent que le foie est le principal organe cible de la metformine dans la circulation.

La demi-vie de la metformine administrée par voie orale dans le sang est aussi courte que 3-4 h. Cette disparition rapide de la metformine de la circulation semble incompatible avec la durée de l’effet hypoglycémiant généralement reconnu par les cliniciens. En revanche, la metformine administrée par voie orale reste dans le tractus gastro-intestinal pendant une période beaucoup plus longue, un phénomène qui, selon certains chercheurs, expliquerait la différence entre la demi-vie de la metformine dans le sang et la durée apparente de son action clinique. En 1968, Czyzyk et al.6 ont montré que l’administration de butyl-biguanide (buformine) à des chiens atténuait l’augmentation de la glycémie pendant la perfusion de glucose à partir d’un cathéter placé dans le duodénum et augmentait la quantité de glucose non absorbé récupéré dans l’intestin grêle distal. Ils ont donc conclu que la suppression de l’absorption du glucose par l’intestin pourrait expliquer non seulement l’effet hypoglycémiant, mais aussi l’effet anti-obésité et les effets indésirables gastro-intestinaux de cette classe de médicaments. Bien que l’inhibition de l’absorption du glucose par l’intestin ne soit plus reconnue comme un mécanisme principal sous-tendant l’effet hypoglycémiant de la metformine, les progrès de la technologie d’imagerie ont montré que la metformine influence la manipulation du glucose dans l’intestin humain. C’est ainsi que l’on a découvert, là encore par hasard, que l’accumulation dans le côlon de fluorodésoxyglucose marqué au 18F, un dérivé non métabolisable du glucose, est nettement augmentée après l’administration de metformine (Figure 2)7. Alors que le mécanisme sous-jacent et la signification de cette observation pour le métabolisme du glucose restent à déterminer, ce résultat suggère effectivement que la metformine affecte la manipulation du glucose dans le côlon.

Un récent essai clinique a fourni des preuves solides que la metformine qui reste dans l’intestin exerce un effet hypoglycémiant. Cet essai de phase 2 a mesuré les concentrations sanguines et les effets thérapeutiques à la fois de la metformine à libération prolongée – qui est sur le marché dans plusieurs pays, dont les États-Unis et certaines nations européennes – et de la metformine à libération retardée (Met DR)8, récemment mise au point. Met DR est formulé pour être libéré lentement dans l’intestin et pour être absorbé à partir de la région de l’intestin comprenant le jéjunum distal jusqu’au côlon. La biodisponibilité de Met DR est donc faible, et son absorption représente environ 50 % de celle de la metformine à libération prolongée. Cependant, l’effet hypoglycémiant de Met DR s’est révélé similaire à celui de la même dose de metformine à libération prolongée, ce qui appuie l’idée que la metformine abaisse la glycémie non seulement par une action dans la circulation, mais aussi par une action dans l’intestin.

Comment la metformine pourrait-elle obtenir un tel effet intra-intestinal ? Duca et al.9 ont démontré une action de la metformine préabsorptive dans l’intestin médiée par le système nerveux central. L’administration de metformine par un cathéter placé dans la lumière duodénale de rats a entraîné une suppression marquée de la production hépatique de glucose en association avec l’activation de l’AMPK dans les cellules duodénales. L’expression d’une forme négative dominante d’AMPK dans les cellules duodénales ou l’administration d’un antagoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 ou d’un inhibiteur de la protéine kinase A a empêché cet effet de la metformine sur la production de glucose, ce qui suggère que l’effet est médié par une voie AMPK-glucagon-like peptide-1-protéine kinase A. L’atténuation de la production hépatique de glucose par l’administration intraduodénale de metformine a également été empêchée par l’inhibition de la signalisation par les branches afférentes ou efférentes du nerf vague, ou par la suppression de l’activité du noyau du tractus solitaire, un noyau relais du nerf vague, ce qui suggère que cet effet de la metformine est médié par un axe duodénum-système nerveux central-foie et relayé par le nerf vague. Alors que certains chaînons manquants restent à combler, comme le lien mécanistique entre l’AMPK duodénale et la signalisation du glucagon-like peptide-1, cette étude a mis en évidence un rôle jusqu’alors non reconnu du duodénum dans l’action de la metformine. La constatation que peu de Met DR est libéré dans le duodénum, cependant, suggère également que la metformine est capable d’exercer son action antidiabétique dans une partie plus distale de l’intestin.

L’application du séquençage de l’acide désoxyribonucléique de nouvelle génération a montré que le microbiote intestinal joue un rôle clé dans une variété de phénomènes physiologiques, pathologiques et pharmacologiques. Alors que plusieurs études ont montré une corrélation entre l’action de la metformine et les modifications du microbiote intestinal, une étude récente de Wu et al.10 a apporté la preuve d’une relation de cause à effet entre les deux. Dans cet essai clinique en double aveugle, randomisé et contrôlé, où des personnes n’ayant jamais reçu de traitement et chez qui un diabète de type 2 avait été récemment diagnostiqué ont pris soit de la metformine, soit un placebo pendant 4 mois, on a constaté que l’administration de metformine modifiait le microbiote intestinal. Ces modifications comprenaient une augmentation de l’abondance d’Akkermansia muciniphila – dont il a été démontré précédemment qu’elle subissait une expansion dans l’intestin des humains ou des rongeurs traités à la metformine – ainsi qu’une stimulation de la croissance de Bifidobacterium adolescentis, dont l’ampleur était corrélée à l’amélioration du taux d’hémoglobine glycosylée. Les acides gras à chaîne courte produits par le microbiote intestinal sont considérés comme des médiateurs des interactions biologiques avec l’hôte. Le traitement par la metformine a modifié l’expression des gènes liés au métabolisme des acides gras à chaîne courte et a augmenté les niveaux d’acides gras à chaîne courte dans les fèces. En outre, Wu et al.10 ont transféré des fèces de souris avant et 4 mois après le traitement à des souris sans germe, et ont constaté que les fèces des souris traitées à la metformine amélioraient la tolérance au glucose chez les souris receveuses. Bien que l’on ne sache toujours pas quelles fonctions de quelles espèces bactériennes sont importantes pour l’action de la metformine, les résultats de cette étude indiquent l’existence d’un lien de causalité fort entre les modifications du microbiote intestinal et l’effet hypoglycémiant de la metformine. Pour confirmer que les modifications observées du microbiote étaient attribuables à une action directe de la metformine, et non à une influence secondaire résultant de l’amélioration du métabolisme systémique, Wu et al.10 ont mis en culture des échantillons fécaux de sujets non traités dans un « simulateur d’intestin » en présence de metformine. Cette expérience ex vivo a confirmé que la metformine modulait directement la fonction et la croissance du microbiote dans un environnement semblable à celui de l’intestin.

L’hypothèse selon laquelle l’effet hypoglycémiant de la metformine est médié en partie par le microbiote est séduisante. L’observation que l’effet de la metformine sur l’accumulation de fluorodésoxyglucose marqué au 18F dans le côlon n’avait pas complètement disparu 3 jours après l’arrêt de l’administration de metformine7 suggère que cet effet durable pourrait également être influencé par le microbiote intestinal. Bien que l’efficacité et la sécurité de la metformine aient été établies par ses ≥60 ans d’administration clinique, la possibilité de développement d’une acidose lactique, un événement indésirable rare associé au médicament, limite parfois son utilisation. Dans de nombreux pays, les directives et les étiquettes mettent en garde les prestataires de soins de santé contre la prescription de la metformine pour les personnes à risque pour cet effet secondaire grave, notamment celles qui présentent un dysfonctionnement des principaux organes, tels que les poumons, le cœur, le foie et les reins, ainsi que les patients âgés. Étant donné que l’inhibition de la fonction mitochondriale pourrait augmenter la production de lactate, l’acidose lactique est probablement liée à l’action de la metformine en dehors de l’intestin (Figure 1). Une meilleure connaissance de l’action de la metformine dans l’intestin pourrait servir de base au développement de nouveaux médicaments antidiabétiques qui exercent leurs effets uniquement dans l’intestin. Comme suggéré par Buse et al.8, de tels médicaments pourraient posséder une bonne efficacité clinique sans risque d’acidose lactique.