Maladie alcoolique du foie : dose et seuil – nouvelles réflexions sur un vieux sujet | Gut

Il ne fait aucun doute que la consommation excessive d’alcool entraîne une maladie du foie – de la simple stéatose hépatique à la cirrhose – chez certains individus. Les questions qui restent sans réponse concernent la relation entre la dose et le risque de maladie, y compris l’existence d’un « seuil de dose », l’influence du sexe et la proportion précise de gros buveurs qui développeront une maladie hépatique significative. Jusqu’à très récemment, la plupart des données pertinentes provenaient d’études rétrospectives évaluant la consommation d’alcool chez des patients hospitalisés au moment du diagnostic. Il est évident que ces études portant sur des patients hautement sélectionnés sont sujettes à de nombreuses influences confusionnelles1, et qu’elles ne peuvent pas non plus fournir d’informations sur le risque de maladie hépatique dans la population stratifiée en catégories de consommation d’alcool. Parmi les deux principales études prospectives qui ont été réalisées, l’une était limitée aux hommes et n’a montré aucune relation dose-réponse2 et l’autre n’a démontré aucun effet de seuil ou différence de sexe dans la susceptibilité à la maladie3. Ces questions controversées ont maintenant été abordées à nouveau par deux études récentes qui ont utilisé des approches méthodologiques différentes mais complémentaires, l’une de Becker et ses collègues4 et l’autre de Bellentani et du groupe d’étude Dionysos rapportée dans ce numéro (voir page 845).

Becker et al ont réalisé une étude longitudinale de l’association entre la consommation d’alcool autodéclarée et le risque de maladie hépatique future dans une grande cohorte prospective basée sur la population de 13 285 sujets inscrits dans l’étude cardiaque de la ville de Copenhague. Douze ans après l’inscription, l’incidence des maladies du foie a été déterminée à partir des certificats de décès et des dossiers de sortie d’hôpital. Les chercheurs ont observé une forte augmentation, en fonction de la dose, du risque relatif de maladie hépatique induite par l’alcool au-delà d’un « seuil » de 7 à 13 verres par semaine chez les femmes et de 14 à 27 verres par semaine chez les hommes. Les femmes présentaient un risque relatif nettement plus élevé que les hommes pour tout niveau de consommation donné. Il est important de noter que parmi les personnes consommant plus de 70 boissons par semaine, seuls 7 % étaient cirrhotiques et 19 % présentaient des signes de maladie hépatique due à l’alcool. La principale force de cette étude longitudinale prospective est qu’elle a établi un lien entre la consommation actuelle d’alcool et le risque de maladie future. Son principal défaut concerne la méthode de constatation de la maladie, dont on pourrait s’attendre à ce qu’elle sous-estime considérablement l’incidence, car les données se limitaient aux décès et aux événements survenus à l’hôpital.

Bellentani et al ont utilisé une approche différente dans le cadre de l’impressionnante étude Dionysos, une étude transversale qui a déterminé la prévalence des maladies chroniques du foie dans l’ensemble de la population adulte de deux villes du nord de l’Italie5. Tous les individus ont subi une anamnèse et un examen complets et ont fait l’objet de tests de fonction « hépatique » limités (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase, volume corpusculaire moyen, numération plaquettaire). Les patients présentant des signes cliniques de maladie hépatique ou une analyse sanguine anormale ont subi une échographie hépatique, et ceux présentant deux des éléments suivants : stigmates de maladie hépatique chronique, faible numération plaquettaire ou échographie anormale, ont subi une biopsie du foie. Tous les sujets ont rempli un questionnaire détaillé sur la consommation d’alcool, qui a été administré par un membre du personnel médical. Les personnes présentant un virus anti-hépatite C ou un antigène de surface de l’hépatite B ont été exclues. Bellentani et al rapportent un seuil de risque pour les maladies du foie non cirrhotiques et cirrhotiques de 21 verres par semaine chez les hommes et les femmes, avec une augmentation progressive du risque avec l’augmentation de la consommation. Le seuil de consommation au cours de la vie pour la maladie était de 100 kg. Le risque de maladie était deux fois plus élevé chez les femmes que chez les hommes, mais uniquement dans la fourchette de doses de 3 à 8 verres par jour. Seuls 4 % des individus consommant plus de 6 boissons par jour souffraient de cirrhose et 10 % seulement présentaient des signes de maladie hépatique. La principale force de cette étude réside dans la détermination méticuleuse de la maladie, qui permet d’estimer avec précision la proportion de patients souffrant d’une maladie du foie dans des catégories de consommation définies. Ses principaux défauts sont, premièrement, que pour déterminer la consommation cumulative d’alcool, on suppose que la consommation quotidienne actuelle se rapproche de la consommation quotidienne au cours de la vie, plutôt que d’adopter l’approche alternative consistant à déterminer les antécédents complets de consommation d’alcool au cours de la vie, comme le suggèrent Skinner et Sheu,6 et, deuxièmement, qu’il s’agit d’une étude transversale plutôt que longitudinale.

Malgré les problèmes inhérents à la détermination de la consommation d’alcool passée (ou future) à partir d’entretiens uniques, ces deux études fournissent de loin les meilleures preuves soutenant à la fois un effet de seuil et une relation dose-réponse entre la consommation d’alcool et le risque de maladie du foie. En outre, elles montrent clairement qu’en l’absence d’autres cofacteurs établis, tels que les virus de l’hépatite, seule une minorité (environ 5 %) de gros buveurs développent une cirrhose. Vraisemblablement, Bellentani et al auront également l’occasion de faire la lumière sur la synergie rapportée entre l’alcool et les virus de l’hépatite dans la détermination de la gravité de la maladie du foie. Ces observations récentes doivent être considérées à la lumière des hypothèses actuelles sur les mécanismes de la maladie alcoolique du foie, qui sont en grande partie liées aux effets du métabolisme de l’éthanol générant de l’acétaldéhyde et des radicaux libres. L’acétaldéhyde et les radicaux libres centrés sur le carbone se lient de manière covalente aux protéines pour former des adduits capables de déclencher une réponse immunitaire et d’altérer la fonction des protéines7. Les radicaux libres dérivés de l’oxygène induisent également un stress oxydatif qui peut endommager les hépatocytes directement, en initiant la peroxydation des lipides membranaires, et indirectement en stimulant la transcription de cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur α de nécrose tumorale (TNF-α) et l’interleukine (IL) 8.8 Le TNF-α peut également être libéré en réponse à l’endotoxémie, fréquente chez les alcooliques. On pourrait s’attendre à ce que l’intensité de tous ces mécanismes hypothétiques augmente avec la dose d’alcool. L’effet de seuil reflète vraisemblablement le fait qu’en dessous d’un certain niveau de consommation, les défenses intrinsèques de l’organisme peuvent faire face à l’insulte, en particulier les antioxydants cellulaires tels que le glutathion et la superoxyde dismutase, les cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10 et d’autres facteurs responsables de la limitation de l’ampleur de la réponse immunitaire. Au-delà de ce seuil, chez certains individus, l’équilibre entre les mécanismes de la maladie et ces systèmes de défense favorise le développement de lésions tissulaires. Parmi les explications possibles de la susceptibilité individuelle figurent des facteurs génétiques influençant le métabolisme de l’éthanol9 ou la sécrétion de cytokines10, et/ou d’autres facteurs environnementaux dont l’alimentation. L’explication de la susceptibilité accrue des femmes à la maladie, soutenue par ces deux études, reste floue mais pourrait simplement refléter une sous-déclaration de la part des femmes.

L’autre observation, totalement nouvelle, de l’étude Dionysos, est que le risque de maladie est déterminé par le mode et le type de boisson consommée. Les personnes consommant de l’alcool avec et sans nourriture et celles buvant plus d’un type de boisson présentaient un risque de maladie beaucoup plus élevé que les personnes ne buvant qu’un seul type de boisson pendant les repas. Cette différence peut s’expliquer par l’effet des aliments sur l’absorption de l’éthanol, qui entraîne une augmentation plus lente et un pic d’alcoolémie plus bas, mais elle peut aussi être due à d’autres facteurs de confusion encore inconnus qui influent sur le risque de maladie et qui sont différents chez les buveurs ayant des habitudes de consommation particulières. Pour les patients et leurs médecins, le message semble être de boire dans des limites raisonnables et de s’en tenir à son tipple préféré consommé au moment ou autour des repas.