OMIM Entry – # 201475 – ACYL-CoA DEHYDROGENASE, VERY LONG-CHAIN, DEFICIENCE OF ; ACADVLD

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le déficit en acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne est causé par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène codant pour l’acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne (ACADVL ; 609575) sur le chromosome 17p13.

Les erreurs innées de bêta-oxydation mitochondriale des acides gras comprennent le déficit en acyl-CoA déshydrogénase à chaîne moyenne (201450), le déficit en acyl-CoA déshydrogénase à chaîne courte (201470) et le déficit en acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne.

Le déficit en VLCAD peut être classé cliniquement en 3 formes : une forme sévère à début précoce avec une incidence élevée de cardiomyopathie et une mortalité élevée ; une forme intermédiaire à début infantile, avec généralement une hypoglycémie hypocétosique et une évolution plus favorable ; et une forme myopathique à début adulte avec une atteinte isolée des muscles squelettiques, une rhabdomyolyse et une myoglobinurie après l’exercice ou le jeûne (Andresen et al, 1999).

Les patients signalés comme ayant un déficit en acyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCAD) avant que le déficit en VLCAD ne soit défini se sont révélés par la suite avoir un déficit en VLCAD (Strauss et al., 1995 ; Roe et Ding, 2001).

Hale et al. (1985) ont rapporté 3 enfants non apparentés qui ont présenté dans la petite enfance une hypoglycémie non cétosique et des épisodes d’arrêt cardiorespiratoire associés à un jeûne. Les autres caractéristiques comprenaient une hépatomégalie, une cardiomégalie et une hypotonie. La concentration totale de carnitine dans le plasma était faible. Les résultats ont suggéré un défaut d’oxydation mitochondriale des acides gras. Des tests spécifiques ont montré que l’activité de l’acyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne était inférieure à 10 % des valeurs témoins dans les fibroblastes, les leucocytes et le foie. Les activités des acyl-CoA déshydrogénases à chaîne moyenne, à chaîne courte et isovaléryle étaient normales. Avec les fibroblastes en culture, le dégagement de CO2 à partir des acides gras à chaîne moyenne et à chaîne courte était normal et celui des acides gras à chaîne longue était réduit. Comme dans le cas du déficit en acyl-CoA déshydrogénase à chaîne moyenne, les acides dicarboxyliques présents dans l’urine et les taux relativement faibles de bêta-hydroxybutyrate urinaire étaient formés par l’oxydation en oméga des acides gras dans le cytoplasme. Les parents présentaient des niveaux intermédiaires d’activité enzymatique, ce qui suggère une transmission autosomique récessive.

Hale et al. (1985) ont également mis en évidence une déficience de la déshydrogénase à longue chaîne dans les fibroblastes de 2 fratries signalées par Naylor et al. (1980) avec des caractéristiques similaires à celles de leurs 3 patients.

Treem et al. (1991) ont décrit un nourrisson atteint et ont comparé le cas avec 7 cas précédemment publiés. Le nourrisson présentait une hypotonie et une hypertrophie cardiaque marquée ainsi qu’une hypoglycémie.

Ribes et al. (1992) ont fourni des informations de suivi sur un patient décrit par Riudor et al. (1986). Le déficit en LCAD avait été documenté dans les fibroblastes du patient et un traitement avec des aliments fréquents à faible teneur en graisses et à haute teneur en glucides, de la riboflavine et de la carnitine a réduit la fréquence et l’intensité des crises. Cependant, le patient a développé une cardiomégalie progressive et une hépatosplénomégalie persistante. Suite à une crise similaire à celles subies précédemment, il a fait un arrêt cardiorespiratoire à l’âge de 4,5 ans.

Bertrand et al. (1993) ont signalé un déficit en acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne chez une fillette de 2 ans présentant un défaut d’oxydation des acides gras.

Yamaguchi et al. (1993) ont identifié un déficit en VLCAD chez 3 patients précédemment diagnostiqués avec un déficit en LCAD.

Aoyama et al. (1993) ont signalé 2 patients de sexe masculin présentant un déficit en VLCAD, comme en témoignent les résultats in vitro d’une très faible activité de la palmitoyl-CoA déshydrogénase et l’absence d’immunoréactivité à l’anticorps contre la protéine VLCAD. Un patient a présenté à l’âge de 3 mois une hypoglycémie hypocétosique, une maladie hépatocellulaire et une cardiomyopathie. À l’autopsie, on a constaté des lésions hépatocellulaires graves et une accumulation marquée de lipides dans de nombreux tissus. L’autre patient, signalé par Tonsgard et al. (1991) comme un exemple de défaut inexpliqué d’oxydation des acides gras à longue chaîne, s’est présenté à l’âge de 4 mois avec une hypoglycémie, un dysfonctionnement hépatocellulaire et une cardiomyopathie. Les tests de laboratoire ont révélé une hyperammonémie et une augmentation des taux urinaires d’adipate et de sébacate. L’examen microscopique à l’autopsie a montré une accumulation de lipides dans de nombreux tissus.

Ogilvie et al. (1994) ont rapporté un homme de 21 ans atteint de VLCAD qui s’est présenté avec une histoire de 5 ans de douleurs musculaires induites par l’exercice et de myoglobinurie. L’activité enzymatique résiduelle était d’environ 10 % des valeurs de contrôle. Le patient était capable de diminuer l’intensité de la douleur s’il mangeait une collation glucidique avant ou pendant l’exercice.

Aoyama et al. (1995) ont utilisé l’immunoblotting pour analyser la déficience en protéine VLCAD dans les fibroblastes de la peau de 26 patients suspectés d’avoir un trouble de la bêta-oxydation mitochondriale ; 7 échantillons contenaient des niveaux indétectables ou des traces de l’enzyme VLCAD. Sur le plan clinique, tous les patients présentant un déficit en VLCAD avaient une maladie cardiaque, et au moins 4 d’entre eux présentaient une cardiomyopathie hypertrophique. Les travaux biochimiques ont suggéré une hétérogénéité des mutations à l’origine du déficit chez les 7 patients. Six des 7 patients étudiés par Aoyama et al. (1995) étaient des Caucasiens d’Amérique du Nord, et 1 était asiatique. L’apparition clinique de l’anomalie a eu lieu dans les 4 mois suivant la naissance, 75 % sont décédés dans les 2 mois suivant l’apparition de l’anomalie, et tous les patients présentaient un dysfonctionnement hépatique et une maladie cardiaque.

Fukao et al. (2001) ont rapporté le cas d’une jeune japonaise de 14 ans qui présentait des myalgies récurrentes et une élévation de la créatine kinase sérique après un exercice modéré. Elle a été diagnostiquée comme ayant une forme myopathique de déficience en VLCAD confirmée par une analyse génétique (609575.0013 ; 609575.0014). Son premier symptôme clinique de la maladie est apparu à l’âge de 6 ans. Elle n’avait jamais eu de crises d’hypoglycémie, d’hépatomégalie ou de cardiomyopathie. Des études d’expression fonctionnelle in vitro ont montré que les protéines mutantes étaient sensibles à la température et conservaient une activité résiduelle à 30 degrés Celsius. Fukao et al. (2001) ont conclu que les mutations légères sensibles à la température dans les deux allèles ont entraîné les manifestations très légères de ce patient.

Brown et al. (2014) ont rapporté une évaluation neuropsychologique complète de 7 enfants présentant un déficit en VLCAD, et 1 enfant supplémentaire avec une évaluation partielle. Il y avait 2 filles et 6 garçons dans ce groupe. Les QI allaient de moyens à supérieurs. Aucun déficit n’a été constaté dans la motricité fine ou globale. Un patient présentait un léger déficit du langage et deux autres avaient déjà eu besoin d’une rééducation orthophonique. Les capacités de mémoire verbale, d’attention et de fonctionnement exécutif étaient généralement moyennes ou supérieures à la moyenne ; les scores de mémoire visuelle étaient pour la plupart supérieurs à la moyenne. Un enfant a été identifié comme ayant des déficits de compétences sociales, et 2 comme ayant des problèmes de comportement. Un enfant a obtenu un score élevé sur une sous-échelle du spectre autistique, et un autre a reçu un diagnostic formel de TSA. Brown et al. (2014) ont conclu que le déficit en VLCAD n’a pas d’impact significatif sur les compétences cognitives ou motrices.

Pena et al. (2016) ont analysé rétrospectivement les résultats précoces pour les personnes qui ont été diagnostiquées avec un déficit en VLCAD par le dépistage néonatal aux États-Unis et ont décrit les présentations initiales, le diagnostic, les résultats cliniques et le traitement dans une cohorte de 52 personnes âgées de 1 à 18 ans. Les symptômes prénataux de la mère n’ont pas été signalés, et la plupart des nouveau-nés sont restés asymptomatiques. La cardiomyopathie était peu fréquente dans la cohorte, diagnostiquée dans 2 cas sur 52. Les élévations de la créatine kinase étaient fréquentes et apparaissaient généralement pour la première fois pendant la période de la petite enfance (1 à 3 ans). Sur les 14 sujets présentant une créatine kinase élevée, 11 ont développé une rhabdomyolyse. Les évaluations diagnostiques ont nécessité plusieurs modalités de test, le plus souvent des profils d’acylcarnitine plasmatique et des tests moléculaires. Les tests fonctionnels, y compris le profilage de l’acylcarnitine des fibroblastes et le dosage des enzymes des globules blancs ou des fibroblastes, constituent un complément diagnostique utile si des mutations non caractérisées sont identifiées.

Evans et al. (2016) ont rapporté le cas de 22 patients atteints d’un déficit en VLCAD identifiés par le dépistage néonatal à Victoria, en Australie. Les patients ont été traités par un régime pauvre en graisses naturelles qui a été assoupli à l’âge de 5 ans si les patients avaient été asymptomatiques, mais une supplémentation en huile de triglycérides à chaîne moyenne (TCM) avant et après l’activité physique a été recommandée à tous. Tous les patients se portaient bien, sans épisodes d’encéphalopathie ou d’hypoglycémie, mais 3 patients ont eu des épisodes de douleurs musculaires avec ou sans rhabdomyolyse.

Onkenhout et al. (2001) ont déterminé la composition en acides gras du foie, des muscles squelettiques et du cœur obtenus post-mortem chez des patients présentant un déficit d’un des trois types d’acyl-CoA déshydrogénase : à chaîne moyenne, à très longue chaîne et multiple (MADD ; 231680). Des quantités accrues d’acides gras insaturés multiples ont été trouvées exclusivement dans la fraction triglycéride. Elles n’ont pas pu être détectées dans les fractions d’acides gras libres ou de phospholipides. Onkenhout et al. (2001) ont conclu que les intermédiaires de l’oxydation des acides gras insaturés qui s’accumulent dans ces troubles sont transportés vers le réticulum endoplasmique pour être estérifiés en glycérolipides neutres. Le schéma d’accumulation était caractéristique de chaque maladie, ce qui fait de l’analyse des acides gras des lipides totaux des tissus post-mortem un outil utile pour la détection des défauts d’oxydation des acides gras mitochondriaux chez les patients décédés de façon inattendue.

La déficience en acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne est une maladie autosomique récessive (Strauss et al., 1995).

Costa et al. (1996) ont décrit 2 patients atteints de maladie cœliaque et de malnutrition prolongée dont le profil des acides organiques urinaires au cours d’une crise de décompensation métabolique était similaire à ceux fréquemment observés dans les troubles de l’oxydation des acides gras à longue chaîne. La première patiente était une fille ayant des antécédents de vomissements et de faible prise de poids depuis l’introduction d’aliments solides à l’âge de 3 mois. Cliniquement, elle présentait un retard de croissance, une hypotonie et un retard moteur. Le dépistage métabolique effectué à l’âge de 12 mois a révélé des acides aminés, des purines, des pyrimidines et des mono- et oligosaccharides normaux. L’analyse des acides organiques urinaires a révélé une excrétion accrue d’acides dicarboxyliques (DC) et 3-hydroxydicarboxyliques (3OHDC) sans cétonurie. La maladie cœliaque a été suspectée en raison de problèmes gastro-intestinaux. Sous un régime sans gluten, le profil des acides organiques s’est complètement normalisé. Le deuxième patient, une fille, a présenté une histoire clinique similaire. L’analyse des acides organiques de l’urine recueillie à l’âge de 12 mois a révélé une acidurie dicarboxylique hypocétosique. Après le diagnostic de la maladie cœliaque et l’introduction d’un régime sans gluten, le profil d’acide organique s’est complètement normalisé. Costa et al. (1996) ont montré que ni la démonstration d’une acidurie dicarboxylique hypocétosique, ni l’analyse des rapports entre les acides DC et 3OHDC urinaires n’étaient des motifs suffisants pour prouver un diagnostic fiable d’un défaut potentiel d’oxydation des acides gras.

Ohashi et al. (2004) ont identifié 13 patients présentant la forme myopathique du déficit en VLCAD en utilisant l’immunohistochimie pour analyser la protéine VLCAD dans des biopsies de muscles squelettiques. L’analyse biochimique a confirmé que les 13 patients présentaient une faible activité enzymatique et des quantités réduites de protéine VLCAD. L’analyse génétique a confirmé qu’ils avaient tous des mutations dans le gène ACADVL. Ohashi et al. (2004) ont conclu que la technique immunohistochimique était un outil de diagnostic efficace du déficit en VLCAD.

Cox et al. (1998) ont décrit une fillette de 5 ans présentant un déficit en VLCAD confirmé par une analyse génétique (voir, par exemple, 609575.0012). Elle a été vue pour la première fois à l’âge de 5 mois avec une cardiomyopathie hypertrophique sévère, une hépatomégalie, une encéphalopathie et une hypotonie. Après un traitement initial au glucose et à la carnitine par voie intraveineuse, la patiente s’est épanouie grâce à un régime pauvre en graisses complété par de l’huile de triglycérides à chaîne moyenne et de la carnitine, et en évitant le jeûne. Son hypertrophie ventriculaire s’est considérablement résorbée en un an et, sur le plan cognitif, elle se situait dans la fourchette supérieure pour son âge. Cox et al. (1998) ont souligné que la reconnaissance clinique du déficit en VLCAD est importante car c’est l’une des rares causes de cardiomyopathie directement traitable chez les enfants.

Parini et al. (1998) ont décrit un garçon de 5 ans atteint d’un déficit en VLCAD qui s’est présenté à l’âge de 5 ans avec des lésions cardiaques et musculaires squelettiques graves et aiguës, une myoglobinurie grossière et une normoglycémie. Il a été admis à l’hôpital pour une diarrhée aiguë sévère, alors qu’il était auparavant en bonne santé. Au cours des 6 années suivantes, il a bien répondu au traitement consistant à prendre 5 repas par jour, avec des triglycérides à chaîne moyenne comme principale source de lipides, et de l’amidon de maïs cru après le dernier repas de la journée. Au moment de la première présentation en 1992, on avait pensé que le patient souffrait d’un déficit en acyl-CoA à longue chaîne.

Djouadi et al. (2003, 2005) ont découvert que l’amélioration pharmacologique d’une enzyme déficiente pouvait être obtenue dans des cellules portant des mutations légères du gène CPT2 (600650), qui sous-tend le déficit en CPT2. Pour ce faire, les cellules ont été exposées au bézafibrate, un médicament largement utilisé pour son action hypolipidémique et agissant comme agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs peroxysomaux (PPAR). Lors de l’activation pharmacologique, les PPAR déclenchent une régulation positive de l’expression du gène de la CTP2, ce qui entraîne une augmentation de l’activité enzymatique résiduelle de la CPT2 et donc une correction du flux d’oxydation des acides gras (FAO) dans les cellules traitées. On a pensé que cette approche pourrait être étendue à d’autres défauts de FAO, puisque la voie de signalisation PPAR contrôle de nombreuses enzymes différentes dans la voie de la bêta-oxydation. Djouadi et al. (2005) ont constaté un effet bénéfique du bézafibrate dans une petite série de lignées cellulaires de fibroblastes déficients en VLCAD.

Gobin-Limballe et al. (2007) ont étudié la réponse au bézafibrate en fonction du génotype dans 33 lignées cellulaires de fibroblastes déficients en VLCAD représentant 45 mutations. Leurs résultats ont montré que, malgré la grande diversité des conséquences possibles des mutations faux-sens sur la synthèse, l’activité ou le niveau d’équilibre de l’enzyme, la stimulation pharmacologique de l’expression du gène VLCAD mutant améliorait les capacités de bêta-oxydation dans un panel relativement large de génotypes.

Chez 2 hommes adultes non apparentés présentant un déficit en VLCAD, Orngreen et al. (2007) ont constaté que ni le glucose par voie intraveineuse ni les triglycérides à chaîne moyenne par voie orale n’avaient un effet bénéfique sur la tolérance à l’effort.

Dans des fibroblastes cultivés de 2 patients présentant un déficit en VLCAD, Aoyama et al. (1995) ont identifié une délétion de 105 pb dans le gène ACADVL (609575.0001).

Chez 2 patients non apparentés présentant un déficit en VLCAD, Strauss et al. (1995) ont identifié des mutations dans le gène ACADVL (609575.0002-609575.0004). Les deux patients avaient initialement été diagnostiqués avec un déficit en acyl-CoA à longue chaîne (Hale et al., 1985).

Mathur et al. (1999) ont identifié 21 mutations différentes dans le gène ACADVL chez 18 des 37 enfants atteints de cardiomyopathie, d’hypoglycémie non cétosique et de dysfonctionnement hépatique, de myopathie squelettique ou de mort subite du nourrisson avec stéatose hépatique. Soixante-sept pour cent des enfants présentaient une cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique sévère au moment de la présentation. Chez 7 patients, une seule mutation a été trouvée malgré le séquençage direct de tous les exons. Des mutations de la séquence consensus d’épissage, des décalages de cadre de lecture et des mutations de la séquence consensus d’épissage ont été observés, ainsi que des délétions in-frame. Quatre-vingt pour cent de ces mutations étaient associées à une cardiomyopathie. Les auteurs ont conclu que la cardiomyopathie infantile est le phénotype clinique le plus courant pour le déficit en VLCAD et ont souligné l’hétérogénéité allélique marquée dans ce trouble.

Sur les 52 patients présentant un déficit en VLCAD rapportés par Pena et al. (2016), des tests moléculaires étaient disponibles pour 46 d’entre eux. Deux mutations ont été identifiées chez 44 d’entre eux, tandis qu’une seule mutation a été identifiée chez les 2 autres. La plupart (38 sur 46, 83 %) étaient hétérozygotes composés, et sur les 50 allèles différents signalés, 26 étaient nouveaux. Evans et al. (2016) ont signalé 5 nouvelles mutations parmi 22 patients présentant un déficit en VLCAD identifiés dans l’État de Victoria, en Australie.

Andresen et al. (1999) ont étudié 54 patients atteints de VLCAD, dont plusieurs avaient déjà été signalés. Vingt-cinq patients présentaient la forme infantile sévère, dont 75 % étaient apparus dans les trois premiers jours de la vie. Ces patients présentaient une cardiomyopathie (92%), une hépatomégalie (80%), une hypotonie (52%) et une mort précoce (80%). Vingt et un patients présentaient une forme infantile plus légère, apparue avant l’âge de 4 ans. Les caractéristiques cliniques de ce groupe étaient les suivantes : cardiomyopathie (19 %), hépatomégalie (62 %), rhabdomyolyse ou myoglobinurie (14 %), hypotonie (62 %) et hypoglycémie hypocétosique (76 %). Huit patients présentaient une forme adulte myopathique, avec un début après l’âge de 13 ans. Tous ces patients présentaient une rhabdomyolyse ou une myoglobinurie, alors que seulement 13 % avaient une cardiomyopathie et 13 % une hypotonie. L’analyse du génotype a permis d’identifier 58 mutations différentes de l’ACADVL dans l’ensemble du groupe. Chez les patients atteints de la forme infantile sévère de l’ACADVL, la majorité (71 %) des allèles mutants étaient nuls, tandis que chez les patients atteints des formes infantiles et adultes plus légères de l’ACADVL, la majorité des allèles (82 % et 93 %, respectivement) étaient prédits pour entraîner une certaine activité enzymatique résiduelle.

Gregersen et al. (2001) ont passé en revue la compréhension actuelle des relations génotype-phénotype dans les VLCAD, MCAD et SCAD. Ils ont discuté à la fois des implications structurelles du type de mutation et de l’effet modulateur des systèmes de contrôle de la qualité des protéines mitochondriales, composés de chaperons moléculaires et de protéases intracellulaires. La prise de conscience du fait que l’effet du monogène, tel que les mutations pathogènes dans ces 3 gènes, peut être modifié par des variations dans d’autres gènes présage la nécessité d’analyses de profil de variations génétiques supplémentaires. Ils ont déclaré que le développement rapide des systèmes de détection des mutations, tels que les technologies des puces, rendait ces analyses de profil réalisables.

Dans un résumé, Kelly et al. (1991) ont signalé l’identification d’une mutation dans le gène ACADL (gln303-to-lys ; Q303K) chez 3 patients non apparentés présentant un déficit en LCAD. Aucun suivi de ce résumé n’a été signalé.

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