Phénytoïne sodique 50mg/ml solution injectable
Généralités
Chez les adultes, l’administration intraveineuse ne doit pas dépasser un débit de 50mg par minute. Chez les nouveau-nés, la phénytoïne doit être administrée à un taux de 1 à 3mg/kg/min.
L’hypotension survient généralement lors d’une administration rapide de phénytoïne par voie intraveineuse. Une irritation et une inflammation des tissus mous sont survenues au point d’injection avec ou sans extravasation de la phénytoïne intraveineuse. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue, une desquamation et, dans de rares cas, a conduit à une amputation. L’injection sous-cutanée ou périvasculaire doit être évitée en raison de la nature hautement alcaline de la solution.
La voie intramusculaire n’est pas recommandée pour le traitement de l’état de mal épileptique en raison de la lenteur de l’absorption. Des taux sériques de phénytoïne dans la fourchette thérapeutique ne peuvent pas être rapidement atteints par cette méthode.
La phénytoïne intraveineuse doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une hypotension et une insuffisance myocardique sévère.
Les antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement en raison de la possibilité d’une augmentation de la fréquence des crises, y compris l’état de mal épileptique. Lorsque, selon le jugement du clinicien, la nécessité d’une réduction de la posologie, d’un arrêt ou d’une substitution par un autre médicament antiépileptique se fait sentir, cela doit être fait progressivement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide du traitement alternatif peut être nécessaire. Dans ce cas, le traitement alternatif doit être un médicament antiépileptique n’appartenant pas à la classe chimique des hydantoïnes.
La prise aiguë d’alcool peut augmenter les taux sériques de phénytoïne alors que la prise chronique d’alcool peut diminuer les taux sériques.
La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.
Parce que la phénytoïne est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie, une dose d’entretien réduite peut être nécessaire chez les patients dont la fonction hépatique est altérée afin de prévenir l’accumulation et la toxicité. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, comme il est peu probable que la concentration de médicament libre pharmacologiquement actif soit modifiée, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être obtenu avec des taux de phénytoïne totale inférieurs à la fourchette normale de 10 à 20mg/l.
La posologie ne doit pas dépasser le minimum nécessaire pour contrôler les convulsions.
En raison d’une fraction accrue de phénytoïne non liée chez les patients atteints de maladies rénales ou hépatiques, ou chez ceux présentant une hypoalbuminémie, l’interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être faite avec prudence. La concentration de phénytoïne non liée peut être élevée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie. Les concentrations non liées de phénytoïne peuvent être plus utiles dans ces populations de patients.
Effet cardiovasculaire
Les signes les plus significatifs de toxicité lors de l’utilisation intraveineuse de la phénytoïne sont le collapsus cardiovasculaire et/ou la dépression du système nerveux central. Des réactions cardiotoxiques graves et des décès dus à la dépression de la conduction auriculaire et ventriculaire et à la fibrillation ventriculaire, à l’arrêt respiratoire et aux crises toniques ont été rapportés, en particulier chez les patients âgés ou gravement malades, si la préparation est administrée trop rapidement ou en excès.
Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (AHS/DRESS) :
Le syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants (AHS) est un syndrome multi-organes rare d’origine médicamenteuse, potentiellement mortel, qui survient chez certains patients prenant des anticonvulsivants, dont la phénytoïne. Le SHA/DRESS se caractérise généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et d’autres pathologies multi-organes, telles qu’une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumonie. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations courantes comprennent des arthralgies, un ictère, une hépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie. Le mécanisme est inconnu. L’intervalle entre la première exposition au médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais des cas ont été signalés chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si de tels signes et symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. La phénytoïne doit être interrompue si une autre étiologie des signes et symptômes ne peut être établie. L’éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) reflète une grave réaction d’hypersensibilité aux médicaments, caractérisée par une éruption cutanée, de la fièvre, une hypertrophie des ganglions lymphatiques et une atteinte des organes internes. Des cas de DRESS ont été notés chez des patients prenant de la phénytoïne.
Les patients présentant un risque plus élevé de développer un AHS/DRESS sont les patients de race noire, les patients ayant des antécédents familiaux ou ayant connu ce syndrome dans le passé (avec la phénytoïne ou d’autres anticonvulsivants), et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus grave chez les personnes déjà sensibilisées. Si un patient est diagnostiqué comme ayant le syndrome de l’AHS, interrompre la phénytoïne et mettre en place les mesures de soutien appropriées.
Réactions cutanées graves :
Des réactions cutanées mettant en jeu le pronostic vital, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), ont été rapportées lors de l’utilisation de la phénytoïne.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Le risque le plus élevé de survenue de SJS et de TEN se situe dans les premières semaines de traitement.
Si des symptômes ou des signes de SJS ou de TEN (par exemple une éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques ou de lésions muqueuses) sont présents, le traitement par Phénytoïne sodique doit être interrompu.
Les meilleurs résultats dans la gestion du SJS et du TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Un sevrage précoce est associé à un meilleur pronostic.
Si le patient a développé un SJS ou un TEN avec l’utilisation de Phénytoïne et qu’il ne doit pas être recommencé chez ce patient à aucun moment.
Le médecin doit conseiller au patient d’arrêter le traitement si l’éruption cutanée apparaît. Si l’éruption est d’un type plus léger (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être repris après la disparition complète de l’éruption. Si l’éruption réapparaît lors de la reprise du traitement, la poursuite de la prise de phénytoïne est contre-indiquée.
Bien que des réactions cutanées graves puissent survenir sans avertissement, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes d’éruption cutanée et de vésicules, de fièvre ou d’autres signes d’hypersensibilité tels que des démangeaisons, et doivent demander immédiatement l’avis de leur médecin lorsqu’ils observent des signes ou symptômes indicatifs.
Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une incidence accrue, bien qu’encore rare, de réactions d’hypersensibilité, y compris des éruptions cutanées et une hépatotoxicité, chez les patients noirs.
Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont trouvé une forte association entre le risque de développer un SJS/TEN et la présence de HLA-B*1502, une variante allélique héritée du gène HLA-B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que le HLA-B*1502 pourrait être un facteur de risque de développement du SJS/TEN chez les patients d’origine asiatique prenant des médicaments associés au SJS/TEN, y compris la phénytoïne. Il faut envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS/TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B*1502 positifs lorsque des traitements alternatifs sont par ailleurs également disponibles.
Les rapports de la littérature suggèrent que l’association de la phénytoïne, de l’irradiation crânienne et de la réduction progressive des corticostéroïdes peut être associée au développement d’un érythème polymorphe et/ou d’un SJS et/ou d’un TEN.
Toxicité locale (y compris le syndrome du gant pourpre)
Une irritation et une inflammation des tissus mous sont survenues au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse.
Un œdème, une décoloration et une douleur distale au site d’injection (décrits comme le » syndrome du gant pourpre « ) ont été rapportés après une injection intraveineuse périphérique de phénytoïne. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue et à la desquamation de la peau. Le syndrome peut ne se manifester que plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des nécroses cutanées et des ischémies de membres se sont produites et ont nécessité des interventions telles que des fasciotomies, des greffes de peau et, dans de rares cas, une amputation.
L’administration impropre, y compris l’injection sous-cutanée ou périvasculaire, doit être évitée.
L’administration intramusculaire de phénytoïne peut provoquer des douleurs, des nécroses et la formation d’abcès au site d’injection (voir rubrique 4.2).
La phénytoïne n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si des crises tonico-cloniques (grand mal) et des crises d’absence (petit mal) sont présentes ensemble, un traitement médicamenteux combiné est nécessaire.
Effet sur le système nerveux central
Les taux sériques de phénytoïne maintenus au-dessus de la fourchette optimale peuvent produire des états confusionnels appelés » délire « , » psychose » ou » encéphalopathie » ou, rarement, un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et/ou une atrophie cérébelleuse. Par conséquent, dès les premiers signes de toxicité aiguë, il est recommandé de déterminer les concentrations sériques du médicament. Une réduction de la dose du traitement par la phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs ; si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.
Les préparations à base de plantes contenant du St. John’s wort (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par la phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5)
Lésion hépatique
La biotransformation de la phénytoïne se produit principalement dans le foie.
Des hépatites toxiques et des atteintes hépatiques ont été rapportées et peuvent, dans de rares cas, être fatales.
Des cas d’hépatotoxicité aiguë, y compris des cas peu fréquents d’insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne. Ces incidents surviennent généralement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés à l’AHS/DRESS (voir rubrique 4.4).
Les patients dont la fonction hépatique est altérée, les personnes âgées ou celles qui sont gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.
L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne varie d’un rétablissement rapide à une issue fatale. Chez ces patients présentant une hépatotoxicité aiguë, la phénytoïne doit être immédiatement interrompue et ne doit pas être réadministrée.
Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.
Système hématopoïétique
Des complications hématopoïétiques, parfois fatales, ont été occasionnellement rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Elles ont inclus une thrombocytopénie, une leucopénie, une granulocytopénie, une agranulocytose et une pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.
Effet métabolique
La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline. Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés. La phénytoïne n’est pas indiquée pour les crises dues à une hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques. La prudence est recommandée lors du traitement de patients diabétiques.
Il existe des rapports isolés associant la phénytoïne à une exacerbation de la porphyrie, par conséquent, la prudence est de mise lors de l’utilisation de la phénytoïne chez les patients atteints de porphyrie.
Suicide
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés par placebo sur les antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru pour la Phénytoïne.
En conséquence, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de conseiller aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements suicidaires.
Tests de laboratoire : Il peut être nécessaire de mesurer les taux sériques de phénytoïne pour obtenir des ajustements posologiques optimaux.
Ce produit contient un certain nombre d’excipients connus pour avoir une action ou un effet reconnu. Il s’agit de :
– Le propylène glycol : Le propylène glycol contenu dans ce médicament peut avoir les mêmes effets que la consommation d’alcool et augmenter la probabilité d’effets secondaires.
– Sodium : Ce médicament contient moins de 1mmol de sodium (23mg) par dose, c’est-à-dire essentiellement ‘sans sodium’
– Ethanol : Ce médicament contient 404,25 mg d’alcool (éthanol) par 5ml, ce qui équivaut à 80,85 mg/ml. La quantité contenue dans 5ml de ce médicament est équivalente à moins de 10,11 ml de bière ou 4,04 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’aura pas d’effets notables.