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Discussion
Nous rapportons la plus grande série de cas et la première analyse détaillée des symptômes autonomes, des tests autonomes, de l’innervation cutanée, des complications microvasculaires qui les accompagnent et du suivi longitudinal de patients présentant l’apparition aiguë d’une neuropathie associée au contrôle glycémique. Nos données montrent que la neuropathie induite par le traitement est un trouble réversible caractérisé par une douleur sévère, un dysfonctionnement autonome et des lésions des fibres nerveuses non myélinisées après une régulation rapide et soutenue de la glycémie chez des personnes dont le contrôle glycémique est historiquement mauvais. Tous les sujets ont signalé une amélioration de la douleur après plusieurs mois de contrôle continu de la glycémie, et ceux atteints de diabète de type 1 en particulier ont présenté une amélioration des symptômes autonomes, des tests autonomes et de la densité des fibres nerveuses. Les données suggèrent une atteinte diffuse des fibres nerveuses non myélinisées et faiblement myélinisées, liée dans le temps à l’amélioration rapide du contrôle glycémique. En outre, on a observé une aggravation parallèle de la rétinopathie diabétique, également une complication microvasculaire du diabète, ce qui suggère une possible physiopathologie sous-jacente commune.
La douleur dans notre cohorte différait de celle observée chez les sujets atteints de la polyneuropathie douloureuse généralisée associée au diabète. Tout d’abord, la douleur était plus sévère et plus réfractaire aux interventions thérapeutiques ; la douleur était évaluée à 10 sur une échelle de 10 par tous les sujets malgré le traitement par de multiples médicaments. Deuxièmement, la douleur est apparue chez tous les sujets dans les 6 semaines suivant un contrôle rapide de la glycémie. Troisièmement, bien que la douleur ait été symétrique et dépendante de la longueur chez la majorité des patients, un tiers des patients diabétiques de type 1 ont signalé une douleur généralisée ; une douleur proximale et/ou généralisée a été précédemment signalée dans ce trouble3 , 5, 18, 19 Quatrièmement, la douleur évoquée – hyperalgésie et allodynie – était présente chez 60% des sujets (80% des sujets de type 1 et 40% des patients de type 2) ; une prévalence plus importante que dans la polyneuropathie symétrique distale.20 Enfin, la douleur était autolimitée chez tous les sujets.
Contrairement à de nombreux rapports de neuropathie douloureuse aiguë,2, 3, 13 aucun des individus de notre cohorte ne présentait de cachexie neuropathique diabétique. Un seul de nos sujets, un homme atteint de diabète de type 2, faisant intentionnellement un régime pour améliorer le contrôle glycémique, a rapporté une perte de poids substantielle. Les 7 femmes atteintes de diabète de type 1 avaient toutes des antécédents lointains d’anorexie diabétique. Ces femmes ont intentionnellement refusé de prendre de l’insuline (dans la plupart des cas à l’adolescence) pour provoquer une perte de poids. La perte de poids a précédé l’apparition de la neuropathie douloureuse aiguë d’au moins 6 mois et de près de 6 ans en moyenne. Des rapports antérieurs sur l’anorexie diabétique ont noté l’apparition de la douleur avec la perte de poids, mais chez nos sujets, il n’y avait aucun rapport de perte de poids avec la douleur. Dans tous les cas, le poids est resté stable jusqu’à la reprise de l’insuline et la prise de poids qui en a résulté.7 De plus, contrairement aux rapports sur la cachexie neuropathique diabétique5 et à d’autres rapports sur la neuropathie induite par le traitement4, où les symptômes atteignent leur apogée au nadir de la perte de poids et disparaissent avec la prise de poids, la douleur est apparue chez ces femmes après la prise de poids. S’il est peu probable que l’anorexie diabétique ait été un précipitant direct de la neuropathie douloureuse aiguë, il est possible qu’elle ait créé une prédisposition à une lésion nerveuse ultérieure.
Toutes les personnes atteintes de neuropathie induite par le traitement présentaient des signes de dysfonctionnement autonome lors des tests et présentaient des symptômes de déficience autonome plus fréquents et plus graves que chez les patients atteints de neuropathie périphérique diabétique généralisée21. Par exemple, 69 % des personnes de notre cohorte avaient une pression artérielle systolique inférieure à > 20mmHg (78 % des personnes de type 1 et 43 % des personnes de type 2). En comparaison, dans l’étude de la population de Rochester sur la neuropathie généralisée, des chutes de pression artérielle de > 20 mmHg étaient présentes chez 22,9% des patients de type 1 et 16,2% des patients de type 2. Dans notre cohorte, même après 18 mois, 31% des patients présentaient des chutes de tension artérielle de >20 mmHg (22% avec le type 1 et 43% avec le type 2).
Les symptômes de dysfonctionnement autonome étaient plus fréquents et plus sévères chez les sujets atteints de diabète de type 1, notamment en ce qui concerne les symptômes d’intolérance orthostatique et la fonction gastro-intestinale. La fréquence urinaire, la nycturie et l’anhidrose ont été signalées plus fréquemment chez les individus atteints de diabète de type 2, bien qu’il ne soit pas clair si cette augmentation est due à des différences d’âge et de sexe.
Tous les sujets ont également présenté une aggravation de leur rétinopathie dans l’année suivant un contrôle rigoureux. Cette observation est cohérente avec les rapports antérieurs sur l’aggravation imprévue de la rétinopathie chez les personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2, qui s’est produite peu après l’initiation d’un traitement intensif à l’insuline. Le risque d’aggravation précoce de la rétinopathie augmente avec chaque point de pourcentage de diminution de l’HbA1C.22 La cause de l’aggravation précoce de la rétinopathie n’est pas connue. Des cytokines et des facteurs trophiques, notamment la cytokine mitogène, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance de l’insuline (IGF), l’IL-6, l’IL-8 et le TNF-α, ont été impliqués dans la pathogenèse de la rétinopathie diabétique. L’hypothèse est que la régulation à la hausse de ces cytokines et facteurs trophiques associée à un contrôle glycémique intensif est responsable de l’aggravation précoce de la rétinopathie.23-25
De même, la physiopathologie sous-jacente de cette neuropathie aiguë induite par le traitement n’est pas connue. Les mécanismes proposés comprennent le développement d’une dérivation artério-veineuse épineurale provoquant une ischémie endoneurale2, l’apoptose due à une privation soudaine de glucose26, une hypoglycémie récurrente entraînant des lésions neuronales microvasculaires27, 28, une douleur ectopique provenant de fibres nerveuses en régénération19, une décharge ectopique des germes d’axones en régénération19 (très probablement due à une régulation positive des canaux ou des récepteurs) et une réduction induite par l’insuline de la tension d’oxygène endoneurale due à l’ouverture des dérivations artério-veineuses2. Les nerfs de rats diabétiques induits par la streptozotocine semblent résistants à cet effet hypoxique de l’insuline, mais lorsque l’hyperglycémie est contrôlée, cette sensibilité réapparaît.29 Une relation directe avec l’hypoglycémie semble peu probable ; la neuropathie hypoglycémique touche de préférence les nerfs moteurs.30 Bien que la possibilité d’une carence nutritionnelle ait été évoquée lorsque la neuropathie induite par le traitement se produit en association avec une perte de poids, l’absence de perte de poids chez nos sujets rend cette étiologie peu probable.
Nous et d’autres personnes avons récemment observé une augmentation des cytokines pro-inflammatoires en association avec une hypoglycémie expérimentale31, 32 Des niveaux élevés de cytokines, y compris l’interleukine-1β, l’interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale-α ont été associés à une neuropathie douloureuse.33-35 Nous avons également observé une altération de la fonction autonome après une hypoglycémie expérimentale.36 Ainsi, la neuropathie aiguë induite par le traitement et l’aggravation de la rétinopathie après un contrôle glycémique intensif peuvent avoir un mécanisme physiopathologique sous-jacent commun qui implique une régulation à la hausse des cytokines pro-inflammatoires. Des données récentes suggèrent que l’activation de la microglie et la production subséquente de cytokines peuvent sous-tendre à la fois la pathogenèse de l’aggravation de la rétinopathie après une thérapie glycémique intensive et la neuropathie induite par le traitement.37, 38 L’activation microgliale est présente dans les modèles humains et précliniques de rétinopathie diabétique, et dans les modèles précliniques de douleur neuropathique dans lesquels l’activation microgliale avec la régulation ascendante subséquente des cytokines et des chimiokines contribue au développement et au maintien de la douleur neuropathique.39, 40 Prises ensemble, ces données suggèrent un mécanisme physiopathologique supplémentaire lié à l’hypoglycémie et fournissant des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique.
Des biopsies du nerf sural ont été rapportées chez 8 patients dans 4 études différentes, avec des résultats révélant une perte variable de fibres myélinisées, une dégénérescence axonale aiguë et quelques grappes de fibres myélinisées en régénération,4-6, 13 résultats similaires à d’autres données publiées sur la pathologie des nerfs suraux dans le diabète41, 42 Il n’existe aucun rapport sur une biopsie de suivi chez ces sujets atteints de neuropathie douloureuse aiguë.
Sur les 8 sujets de notre étude ayant subi des biopsies cutanées, tous présentaient des densités de fibres nerveuses limites ou anormales au niveau de la jambe distale. Des anomalies morphologiques, notamment de grands renflements sur de petites fibres nerveuses, ont été observées chez plusieurs individus (figure supplémentaire 2). La diminution de l’IENFD aux sites proximaux avait tendance à être observée chez les personnes présentant une distribution plus étendue de la douleur, mais pas dans tous les cas. Les personnes souffrant de douleurs proximales qui présentaient un IENFD normal au niveau des cuisses distales et proximales avaient des gonflements de fibres nerveuses plus importants. Nous, et d’autres, avons rapporté que de grands gonflements de fibres nerveuses sont associés à un déclin de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques.15, 43 Cependant, les sujets avec de grands gonflements qui ont eu des biopsies répétées 1 an plus tard n’ont pas eu une réduction de l’IENFD et n’ont pas eu d’anomalies morphologiques. Ces données suggèrent que si le stimulus de la lésion nerveuse est supprimé, les gonflements des fibres nerveuses ne sont pas nécessairement le signe d’une diminution de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques.44, 45
Les cas présentés dans ce rapport soulignent que les symptômes, les signes et les mesures objectives des petites fibres nerveuses myélinisées et non myélinisées peuvent s’améliorer chez les patients ayant des antécédents prolongés de très mauvais contrôle du glucose. Après 18 mois d’amélioration du contrôle glycémique, on a constaté une amélioration de la douleur, des symptômes et des tests de la fonction autonome, ainsi que de l’IENFD. Les améliorations chez les personnes atteintes de diabète de type 2 n’étaient pas aussi marquées que chez celles atteintes de diabète de type 1. Plusieurs facteurs peuvent expliquer les différences entre ces groupes. Plus précisément, les personnes atteintes de diabète de type 1 étaient plus jeunes, présentaient moins d’états de comorbidité tels que l’hyperlipidémie et l’hypertension, facteurs de risque connus de la polyneuropathie diabétique46, et avaient finalement un meilleur contrôle glycémique (A1C moyen de 6,3) par rapport aux personnes atteintes de diabète de type 2 (A1C moyen de 8,1). Néanmoins, même chez les patients atteints de diabète de type 2, la douleur s’est considérablement améliorée. Nous suggérons que la » neuropathie induite par le traitement » englobe plus précisément le trouble que le terme historique de » névrite insulinique « .