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La leucémie myéloïde chronique (LMC) Philadelphie-positive (Ph+) est une maladie myéloproliférative clonale marquée par une translocation chromosomique t(9;22) (q22;q11) qui conduit au gène de fusion BCR-ABL1. La protéine de fusion BCR-ABL1 (p210) qui en résulte, est une tyrosine kinase activée de manière constitutive qui conduit la transformation leucémique des cellules souches hématopoïétiques et induit la progression de la maladie de la phase chronique (PC) précoce à la phase blastique (BP) qui ferme fatalement le cours de la maladie .

Au cours du siècle dernier, le traitement de la LMC est passé de l’observation seule à la chimiothérapie (principalement le busulfan et l’hydroxurée) et de la greffe de cellules souches allogéniques (allo-SCT) ou de l’interféron-alpha (IFNα) aux inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK), introduits en dernier lieu en 2000 .

Le principal enseignement des innombrables études cliniques et biologiques menées au cours de toutes ces années est que la guérison de la LMC ne peut passer que par l’abrogation du clone Ph+, qui peut être détectée et surveillée par cytogénétique (analyse des bandes chromosomiques (ABC), ou hybridation in situ en fluorescence (FISH)) ou par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse quantitative en temps réel (RT-qPCR) .

Au tournant entre les années 1980 et 1990, l’allo-SCT et l’IFNα se sont avérés réduire le clone Ph+ jusqu’à l’obtention d’une réponse cytogénétique complète (CCyR) qui signifie la disparition des métaphases Ph+ par CBA, bien que cela se soit produit chez une minorité de patients. Cela s’est traduit par un taux plus faible de progression vers la PB et par une prolongation significative de la survie. Cependant, le bénéfice était limité à pas plus de 10% des jeunes (<50 ans) patients LMC aptes à être allo-transplantés en CP et à moins de 10%-15% des patients traités par IFN atteignant CCyR .

La preuve d’une éradication potentielle du clone Ph+ a été un grand succès, mais le bénéfice global pour les patients LMC était limité. Cependant, en démontrant l’efficacité du ciblage du clone BCR-ABL1, la voie vers la guérison de la maladie avait été tracée.

Dans les mêmes années, de nombreuses études sur le pronostic de la LMC ont été réalisées. Elles étaient tout aussi pertinentes et ont eu le mérite de nous apprendre d’autres choses importantes.

Le risque de progression de la maladie n’est pas le même chez tous les patients nouvellement diagnostiqués et l’intensification du traitement par la transplantation ou le test de nouvelles approches thérapeutiques devait être principalement réservée aux patients à haut risque ou présentant des facteurs pronostiques négatifs, capables de prédire une transformation blastique plus précoce.

Le score de Sokal, généré dans les années 1980, représente toujours la référence pour définir le risque de progression de la maladie au moment du diagnostic. Le score de Sokal a été apparié, mais pas remplacé, par l’Euro score généré et adapté pour les patients candidats à un traitement par IFNα et, plus récemment, par le score EUTOS pour les patients recevant des TKIs. Bien qu’il soit basé sur des paramètres cliniques et hématologiques simples (âge, taille de la rate, nombre de plaquettes et de blastes), il est toujours utilisé car il reste un outil fondamental pour planifier la stratégie thérapeutique .

Au cours des dernières décennies, un grand nombre d’études biologiques ont été réalisées pour élucider les mécanismes moléculaires de la pathogenèse et de la progression de la LMC . Les résultats de ces études ont été fondamentaux pour comprendre comment et pourquoi la protéine tyrosine kinase p210 est capable de conduire la transformation leucémique des progéniteurs hématopoïétiques Ph+ en modifiant la prolifération cellulaire, l’apoptose, l’adhésion et en induisant une instabilité génomique . Aujourd’hui, nous pouvons dire que ces études ont ouvert la voie à la thérapie cible actuelle .

L’arrivée des TKI dans les années 2000 a radicalement changé le destin de la LMC, puisque l’imatinib (IM), avant, et le nilotinib (NIL), le dasatinib (DAS) ou le bosutinib (BOS), après, se sont révélés capables de prévenir la transformation blastique de la maladie et de prolonger significativement la survie . Atteindre un tel objectif chez jusqu’à 90 % de la population de patients traités en première ligne par les TKI pourrait signifier que la guérison de la LMC a été finalement atteinte, mais ce n’est pas tout à fait vrai.

Plusieurs critiques persistent, et la plus pertinente concerne la durabilité du traitement à long terme par les TKI en termes d’observance, de toxicité et de coûts .

En effet, pour prolonger la survie, tous les patients devraient prendre n’importe quel TKI, à la dose standard, quotidiennement et à vie. L’observance et la tolérance au traitement chronique, l’apparition d’effets secondaires tardifs et inattendus, la dégradation de la qualité de vie et les coûts élevés de la thérapie restent des questions ouvertes.

Puisque l’âge médian de la LMC est de 60 ans, environ 50% des patients sont plus jeunes et ont une espérance de vie de 25-30 ans . Ainsi, le traitement par TKI peut-il être poursuivi pendant une période aussi longue ? Les autres 50 % des patients atteints de LMC sont âgés de plus de 60 ans. Si l’on considère que la tolérance et l’adhésion au traitement par TKI diminuent progressivement avec le temps et avec l’âge, est-ce que la faible conformité et l’adhésion au traitement compromettent l’efficacité du traitement chez les personnes âgées ?

Ces questions sont pertinentes sur le plan clinique et social, car on sait que l’incidence de la LMC progresse avec l’âge et que, dans les prochaines années, la prévalence de la LMC dans la population âgée devrait être multipliée par deux ou trois. Par conséquent, pour différentes raisons, il est clair qu’une thérapie à long terme avec les TKI n’est pas facilement soutenable pour la grande majorité des patients.

En outre, si l’on considère que le coût d’une thérapie TKI/an peut aller de 10 000 à 42 000 euros, on peut facilement comprendre l’énorme somme d’argent que les systèmes de santé nationaux doivent soutenir pendant de nombreuses années.

Malheureusement, ni l’IM ni les TKI de deuxième génération plus puissants (par ex, NIL ou DAS) ne sont capables d’éradiquer les cellules souches leucémiques Ph+ (LSC Ph+) et de permettre une  » guérison biologique  » de la maladie . Cependant, l’observation qu’un nombre limité de patients peut atteindre un niveau de maladie résiduelle minimale moléculaire si faible que le traitement peut être interrompu avec succès a ouvert la possibilité d’obtenir une « guérison opérationnelle », et de considérer la rémission sans traitement (TFR) comme un objectif du traitement de la LMC .

Les recommandations les plus récentes sur la prise en charge de la LMC mettent l’accent sur la réalisation de l’arrêt du traitement (TD) et le maintien de la TFR mais, dans le même temps, elles ne précisent pas si la TFR est une stratégie rentable et adaptée à tous les patients atteints de LMC .

Dans plusieurs essais, des centaines de patients âgés jusqu’à 75 ans recevant une IM, une NIL ou une DAS ont été sélectionnés pour l’arrêt du traitement (TD) après avoir obtenu une réponse moléculaire (DMR) profonde (≥MR4,0, définie comme une diminution de 4 logs des niveaux de transcription du BCR-ABL1 par rapport à la ligne de base standardisée) et durable (2 ou 3 ans). Parmi eux, 40 à 50 % maintiennent l’ISF, tandis que les 50 à 60 % restants de patients perdant une réponse moléculaire majeure (RMM ou MR3.0) peuvent retrouver en toute sécurité la DMR précédente en reprenant le traitement quotidien, sans risque de progression de la maladie .

Cependant, les stratégies actuelles d’arrêt des TKI sont encore trop loin d’être considérées comme optimales car les définitions de la RM  » profonde  » et  » durable  » sont incertaines et imprécises et la sélection des patients n’est donc pas fiable.

L’évaluation de la DMR par la mesure moléculaire des niveaux de transcription du BCR-ABL1 dans le sang périphérique par RT-qPCR est nécessaire pour adresser le patient à l’arrêt des TKI mais, de manière inattendue, une corrélation étroite entre la profondeur et la durée de la DMR, et le taux de maintien du TFR n’existe pas. La raison pourrait être recherchée dans les limites intrinsèques de la RT-qPCR, consistant principalement en un manque de précision dans la quantification des faibles niveaux de la cible (transcription du BCR-ABL1). Ainsi, la grande majorité des patients qui subissent l’arrêt du traitement sont de préférence sélectionnés parmi ceux qui présentent des niveaux indétectables de transcrit BCR-ABL1 par RT-qPCR . Malgré cette sélection restrictive, 50 à 60 % des patients présentant un taux indétectable de RM par RT-qPCR perdent le MMR dans la première année suivant l’arrêt du traitement . Par conséquent, le bénéfice de la politique de TD et de TFR est limité à un maximum de 15 à 25 % de l’ensemble de la population de patients atteints de LMC. Ce taux est assez similaire à la proportion de patients qui ont bénéficié d’une transplantation ou de l’IFNα dans le passé.

Même si pas plus de 50 % des patients obtenant un DMR (moins de 25 % de la population globale de LMC) maintiennent le TFR après l’arrêt des TKI, cette politique est devenue une pratique clinique courante au cours des dernières années .

À l’heure actuelle, plusieurs essais mettent au défi un deuxième TFR chez les patients qui ont échoué au premier, en utilisant des TKI différents et plus puissants, ou des combinaisons expérimentales incluant de nouveaux médicaments avec des mécanismes d’action différents . Ces études exploratoires visant à obtenir un deuxième TFR suggèrent que la stratégie de TFR de première ligne peut être très fascinante mais largement vouée à l’échec. Par conséquent, la grande majorité des patients atteints de LMC (>60%-70%), à l’heure actuelle, n’ont pas d’autre alternative valable que de poursuivre le traitement standard par TKI, quotidiennement et à vie.

En regardant les patients soumis à l’arrêt des TKI, il y a une tendance à réserver la stratégie TFR aux plus jeunes et à utiliser les TKI de 2ème génération plus puissants en première ligne, afin d’obtenir le DMR. Cependant, les indications de la stratégie d’ISF ont été récemment rediscutées et l’utilisation des TKI de deuxième génération a été considérée comme non rentable. À la lumière de ces dernières considérations, la poursuite de la stratégie TFR chez tous les patients atteints de LMC, indépendamment de l’âge et du type de TKI, semble discutable. Dans presque toutes les maladies, l’âge est l’un des facteurs les plus importants lorsque des soins doivent être prodigués et les objectifs sont souvent très différents chez les jeunes et les personnes âgées. Les raisons pour lesquelles différentes stratégies liées à l’âge ne sont pas prises en compte dans le cas de la LMC doivent être discutées plus en détail.

D’autres stratégies plutôt que la DT ont été étudiées au cours des dernières années : c’est le cas du traitement intermittent par TKI. Cette stratégie a été mise en œuvre dans deux essais multicentriques prospectifs italiens : l’essai INTERIM phase II et l’essai OPTkIMA phase III en cours . Dans la première étude, l’IM a été administré de manière intermittente, un mois de suite et un mois de repos, chez des patients âgés (>65 ans) présentant un MR3.0/MR4.0 de longue durée (>2 ans). Dans la deuxième étude, l’IM, le NIL ou le DAS sont progressivement désescaladés dans un essai randomisé de phase III (bras fixe : un mois de traitement et un mois d’arrêt versus bras progressif : un mois de traitement et un mois d’arrêt pour la 1ère année, un mois de traitement et deux mois d’arrêt pour la 2ème année, un mois de traitement et trois mois d’arrêt pour la 3ème année) .

Le but de ces études est de maintenir au moins le MMR (MR3.0) avec une dose de TKI diminuée (50% de moins ou plus), en réduisant éventuellement la toxicité à long terme et en améliorant la qualité de vie (QoL). La première expérience sur l’administration intermittente IM (INTERIM) a montré que 60% des patients restent à l’essai et en MMR (MR3.0) après 7 ans de suivi, avec des coûts et une toxicité économisés .

De nombreux médecins considèrent cette approche comme une stratégie d’arrière-garde mais, étant donné que la grande majorité (>60-70%) des patients atteints de LMC sont exclus du TFR, une politique basée sur l’utilisation de la dose minimale efficace pour maintenir au moins le MMR doit être considérée comme une option thérapeutique pragmatique et durable.

Plus récemment, Clark et al. ont indiqué qu’une désescalade du traitement sur 1 an (IM 200 mg/jour) pourrait être une stratégie utile pour une meilleure sélection des candidats au TD suivant . Cette sélection  » clinique  » basée sur le maintien de la RM au 12ème mois peut être améliorée en surveillant strictement la pente de la RM et en sélectionnant pour la DT les patients dont la pente de la RM montre une stabilité des niveaux de transcription de BCR-ABL1.

Malgré toutes les stratégies mentionnées ci-dessus, il est crucial de se rappeler que l’objectif principal dans la LMC reste d’éviter les progressions potentielles vers des phases avancées. L’échec des TKI de deuxième génération est une situation à risque assez courante. Une étude récente a montré que 13 % des patients traités par des TKI de deuxième génération en première ligne dans la pratique clinique abandonnent le traitement. De même que pour la deuxième ligne, les causes d’échec les plus fréquentes sont la résistance et l’intolérance. La dernière mise à jour des recommandations de l’ELN est en faveur de l’utilisation du ponatinib en cas de résistance aux TKI de deuxième génération en raison d’un taux de réponse vraisemblablement plus élevé que celui du bosutinib et des autres TKI de deuxième génération. Lors de l’examen des options thérapeutiques dans cette situation, il est essentiel de prendre en considération les probabilités de souffrir d’effets secondaires graves potentiels, afin de les éviter. L’utilisation du ponatinib chez les patients à haut risque cardiovasculaire est une situation difficile. La réduction de la dose de ponatinib chez les patients ayant répondu au traitement a été associée à une diminution des effets secondaires. Néanmoins, à l’heure actuelle, la meilleure dose de départ, ou les avantages des antiagrégants concomitants, restent incertains. De nouveaux TKI sont actuellement testés dans ce groupe de patients. L’asciminib est un nouvel inhibiteur du BCR-ABL1 qui diffère des précédentes TKI approuvées dans la LMC en ce qu’il ne se lie pas au site de liaison à l’ATP de la kinase. Des données publiées récemment ont montré des taux élevés de patients obtenant des réponses optimales, avec un profil de sécurité favorable dans les populations précédemment fortement prétraitées. Il est intéressant de noter que ce composé est le premier TKI qui peut être associé à des « TKI classiques », ce qui pourrait être intéressant pour les patients porteurs de différentes mutations résistantes, ainsi que pour prévenir la croissance de nouvelles mutations. Les données des essais cliniques en cours détermineront si l’asciminib sera une nouvelle option thérapeutique pour la prise en charge de nos patients.

Chez tous les patients en échec thérapeutique, le profilage des mutations du domaine kinase du BCR-ABL1 est recommandé car il peut fournir une information importante qui complète les considérations de sécurité dans l’algorithme de décision thérapeutique . Les mutations du domaine kinase du gène BCR-ABL1 ne sont pas le seul mécanisme susceptible de déclencher une résistance aux TKI, mais elles sont le seul qui puisse donner lieu à une action, car on sait que chaque TKI de première et de deuxième génération présente un spectre précis de mutations résistantes – et le ponatinib pourrait présenter une efficacité réduite contre certaines mutations composées. Une série d’études rétrospectives et une vaste étude prospective récente ont montré que l’utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) facilite la détection sensible et l’évaluation quantitative des mutations chez les patients présentant des réponses « Échec » et « Avertissement ». Le NGS peut identifier et quantifier les mutations dans les transcrits BCR-ABL1 jusqu’à une abondance de 1 % à 3 % et résoudre l’architecture clonale dans la majorité des cas abritant des mutations multiples, ce qui permet de distinguer facilement les mutations composées (deux mutations en cis) et la polyclonalité (deux mutations en trans). Le panel ELN a intégré l’utilisation du NGS dans les dernières recommandations de traitement .

Qu’en est-il des perspectives ?

À l’avenir, le traitement de la LMC devra faire face à l’éradication des CSL Ph+. Actuellement, aucun des TKI ne semble pouvoir atteindre ce résultat, ni par une action médicamenteuse directe, ni par un mécanisme dépendant du temps soutenu par une pression médicamenteuse continue et/ou des effets de surveillance immunitaire conduisant à un épuisement progressif des CSL Ph+. Les mécanismes immunologiques sont souvent invoqués mais, à l’heure actuelle, ils restent hypothétiques. Certaines preuves d’un rôle spécifique de sous-populations de lymphocytes (NK) ont été rapportées, mais des études plus approfondies des mécanismes immunologiques chez les patients atteints de LMC pendant le traitement par TKI devraient être menées. Les combinaisons de TKIs avec d’autres médicaments ayant des mécanismes d’action différents devraient être testées, même si aucune nouvelle molécule efficace avec ce potentiel n’est actuellement disponible et, dans tous les cas, les combinaisons testées « in vitro » doivent être sûres « in vivo ».

La thérapie actuelle et future de la LMC avec les TKIs serait vraiment personnalisée et adaptée au risque de la maladie, à l’âge des patients, à la puissance et au profil toxique des TKIs, et à la latence de la réponse moléculaire.

Probablement, proposer la stratégie TFR à tous les patients en utilisant n’importe quel type de TKI n’est pas recommandable. Comme pour le risque de la maladie, nous pensons que la thérapie et les objectifs du traitement doivent être différents et liés à l’âge. Chez les jeunes patients atteints de LMC, il pourrait être raisonnable de poursuivre une stratégie d’ISF en utilisant d’emblée les TKI les plus puissants, dans le but d’atteindre rapidement une DMR pour arrêter le traitement plus tôt. Chez les patients plus âgés, il pourrait être raisonnable d’adopter une stratégie de la dose minimale efficace pour économiser la toxicité et les coûts des médicaments, et pour améliorer la tolérance et la qualité de vie .

Il est obligatoire de disposer de méthodes précises et exactes pour la mesure de la MR afin de mieux concevoir les stratégies futures, d’optimiser le traitement de la LMC et d’affiner la prise en charge des patients, mais il est difficile de gérer correctement le traitement de la LMC lorsque la RT-qPCR fournit des résultats de MRD exprimés en tant que  » transcription indétectable  » . La PCR numérique (dPCR) peut surmonter cette limite intrinsèque de la RT-qPCR et constitue le seul outil possible en cas d’arrêt des TKI pour une meilleure sélection des patients atteints de LMC éligibles à l’arrêt du traitement. À l’heure actuelle, les données rétrospectives et prospectives confirment clairement la sensibilité et la précision élevées de la dPCR pour évaluer la MRD chez les patients atteints de LMC présentant une MRD indétectable par RT-qPCR et renforcent les preuves de la capacité de la dPCR à prédire l’ISF, après l’arrêt des TKI. La valeur prédictive positive de la dPCR varie entre 68 et 87 % .

Ces considérations soutiennent fortement l’utilité de la dPCR en tant qu’unique alternative réalisable à la RT-qPCR pour fournir une quantification robuste, sensible et précise du BCR-ABL1 dans la pratique clinique de routine. À l’ère des TKI plus puissants, de la médecine de précision et des programmes de traitement personnalisés, il est temps d’introduire la dPCR dans la gestion de la future thérapie de la LMC. Disposer d’une méthode exacte et précise est essentiel si l’on veut mesurer l’éradication de la maladie. De plus, en tant qu’approche relativement simple et rentable permettant d’obtenir des résultats rapides sans avoir besoin de compétences bioinformatiques dédiées, la dPCR pourrait à l’avenir s’avérer complémentaire, voire concurrente, de la NGS, du moins pour la détection de mutations critiques du BCR-ABL1 comme la pan-résistante T315I.