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La sclérose en plaques (SEP) touche actuellement ~2,5 millions de personnes dans le monde. La SEP est généralement diagnostiquée chez les jeunes adultes et n’est généralement pas mortelle, ce qui signifie que les gens vivent longtemps avec la SEP. Les personnes atteintes souffrent généralement d’un handicap physique et/ou cognitif progressif, comprenant souvent de la fatigue (89,6 %), une dépression (53,9 %), des pertes de mémoire (49,0 %), un dysfonctionnement moteur ou sensoriel (76,4 %, 70,4 %) et une incontinence urinaire (50,8 %). Ce handicap pèse sur les patients, les proches et les soignants, et coûte à l’économie des milliards de dollars chaque année.
La SEP est une maladie neurodégénérative chronique, progressive et démyélinisante, pilotée par un système immunitaire aberrant, qui affecte le cerveau et la moelle épinière. La perte neuronale et l’atrophie cérébrale, apparentes même au début de la maladie, seraient le principal mécanisme du handicap physique et cognitif irréversible de la SEP. Il n’existe toujours pas de traitement efficace ciblant ces processus, en grande partie parce qu’on ne comprend pas ce qui provoque la neurodégénérescence. Quelles sont les causes de la neurodégénérescence dans la SEP ? Le processus de neurodégénérescence progressive généralisée ne se limite pas à la formation de lésions démyélinisantes aiguës provoquées par une attaque auto-immune. D’autres ont proposé que l’âge, l’accumulation de fer, l’activation microgliale chronique, le dysfonctionnement mitochondrial et l’excitotoxicité du glutamate (tous des mécanismes bien caractérisés qui entraînent des dommages neuronaux) pourraient être des facteurs contribuant à la mort des cellules neuronales dans la SEP. Récemment, il a également été suggéré qu’il pourrait y avoir une attaque auto-immune directe contre les neurones.
Mais prenons un peu de recul pour un moment, et comprenons la distribution topographique de la pathologie dans la SEP. Des lésions focales de démyélinisation active peuvent être visualisées à l’IRM lors d’une poussée de SEP et apparaissent dans toute la moelle épinière et/ou le cerveau sous forme de lésions rehaussées localisées qui sont généralement associées à des vaisseaux sanguins. Il est intéressant de noter qu’une autre zone commune de démyélinisation se trouve près de la région périventriculaire située dans la substance grise et blanche profonde (Haider et al., 2014). Ces lésions jouxtent généralement directement les ventricules et suivent typiquement leur périmètre adjacent au liquide céphalo-rachidien (LCR). Dans les stades les plus avancés de la SEP, des modèles frappants de lésions corticales superficielles se généralisent, où le périmètre de la matière grise corticale bordant l’espace sous-arachnoïdien riche en LCR est affecté (Haider et al…, 2014).
Les régions de formation des lésions n’ont pas de biais pour la matière blanche ou la matière grise, leurs biais résident plutôt dans leur proximité avec la barrière hémato-encéphalique (BHE) ou la barrière sang-liquide céphalo-rachidien (BCSFB), et au fil du temps, adjacente à l’espace sous-arachnoïdien riche en LCR. Étant donné que le mode d’entrée des cellules immunitaires dans le système nerveux central (SNC) passe par la BHE et la BFSBC, ces régions de formation de lésions ne sont pas surprenantes. On pense que les mécanismes initiaux impliquent l’infiltration de lymphocytes T réactifs à la myéline. Dans ces régions d’inflammation, les cellules gliales et les neurones sont touchés. Les oligodendrocytes et les neurones voisins sont endommagés et meurent. La microglie et les astrocytes deviennent également réactifs et contribuent aux processus pathologiques. La microglie contribue au stress oxydatif par le biais de l’explosion oxydative, qui est considérée comme un mode majeur de pathologie dans la SEP. Les astrocytes, quant à eux, adoptent des morphologies hypertrophiques distinctives et s’étendent des sites actifs de démyélinisation à la matière cérébrale d’apparence normale, et jouent probablement un rôle précoce et actif dans la SEP. D’autres cellules, telles que les cellules progénitrices des oligodendrocytes et les cellules souches neurales, sont appelées à contribuer aux événements régénératifs. Les cellules progénitrices des oligodendrocytes sont recrutées dans les sites de démyélinisation, où elles se différencient en oligodendrocytes remyélinisants par un certain nombre de mécanismes. Les cellules souches neurales possèdent une remarquable capacité à se spécialiser en neurones ou en cellules gliales, et ont été considérées comme des cibles pour le traitement de la SEP. Les cellules endothéliales du cerveau perdent leur efficacité en tant que cellules barrières à jonction serrée, créant ainsi une voie d’entrée pour les substances indésirables et neurotoxiques dans le SNC. Les péricytes ont également été impliqués dans la pathologie de la SEP, avec des changements phénotypiques correspondant à la gravité de la maladie.
Les cellules épendymaires dans la SEP : les cellules épendymaires sont un type de cellules gliales qui résident dans le SNC et dont le rôle dans la SEP est très peu étudié. Ce sont de simples cellules épithéliales ciliées d’origine gliale radiale, qui tapissent toute la surface ventriculaire du SNC et le canal central de la moelle épinière (Del Bigio, 2010). En tant que telles, les cellules épendymaires sont le type cellulaire le plus prédominant associé au LCR. Il est important de noter qu’elles sont le seul type cellulaire qui se situe entre le LCR et les lésions périventriculaires de la substance blanche et grise profonde dans la SEP. Les cellules épendymaires constituent à la fois une barrière immunologique et une barrière partielle qui régule le transport bidirectionnel de molécules entre le LCR ventriculaire et le liquide interstitiel. Les cellules épendymaires semblent jouer un rôle essentiel dans la clairance des métabolites toxiques, la détection des nutriments et la régulation métabolique dans le cerveau. Elles contiennent un cilium primaire qui détecte les molécules circulant dans le LCR et des touffes de cils mobiles qui maintiennent un flux laminaire de LCR à la surface du ventricule. Les cellules épendymaires sont également équipées de jonctions gap, de jonctions d’adhérence et de transporteurs spécialisés qui permettent le transport sélectif de molécules (Del Bigio, 2010).
Les chercheurs ont fourni des preuves qui suggèrent que les cellules épendymaires sont sensibles à l’inflammation et deviennent pathologiques dans la SEP (Nathoo et al., 2016 ; Lisanti et al., 2005 ; Schubert et al., 2019). En utilisant la technologie de l’IRM, Lisanti et al. (2005) ont découvert un motif unique associé à l’épendyma des patients atteints de SEP, qu’ils ont appelé » le signe épendymaire ‘Dot-Dash’ « . Sur les images de récupération par inversion atténuée par le liquide, ils ont décrit un » point » comme une irrégularité ronde hyperintense de la sous-surface épendymaire dont le diamètre est supérieur à l’épaisseur d’un » tiret » adjacent. Le signe » Dot-Dash » est spécifique et sensible à la détection de la SEP, en particulier chez les jeunes patients (âge < 50 ; spécificité 71,9 %, sensibilité 95,7 %) (Lisanti et al., 2005). Nos propres travaux ont suggéré que ces cellules sont particulièrement vulnérables à la mort cellulaire ; les cellules épendymaires adultes ne sont pas capables de survivre au-delà de plusieurs heures in vitro, même dans des conditions de soutien (Shah et al., 2018). Dans les cas de maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer et la SEP, nos travaux préliminaires suggèrent que ces cellules sont vulnérables à une morphologie anormale dans les cerveaux pathologiques. Nous avons constaté que de grandes portions de la couche épendymaire étaient perdues (au-delà du vieillissement normal) ; et que de nombreuses cellules épendymaires restantes ne projetaient plus de processus dans le parenchyme (observations non publiées).
Comme mentionné, les cellules épendymaires sont impliquées dans la circulation du LCR et ces cellules semblent devenir pathologiques dans la SEP (Lisanti et al., 2005). Schubert et al. (2019) ont suivi la circulation du LCR chez des personnes atteintes de SEP et ont constaté que le taux de circulation du LCR chez les patients atteints de SEP était significativement diminué par rapport aux personnes saines. Le LCR est une voie majeure pour le déplacement des sous-produits parenchymateux, notamment les déchets cellulaires qui s’accumulent dans le liquide interstitiel, en vue de leur excrétion. Le LCR s’écoule des cavités ventriculaires, le long de l’espace sous-arachnoïdien et hors du cerveau vers les ganglions lymphatiques de drainage. Ce flux se produit à des taux élevés, une personne moyenne faisant circuler le LCR 2 à 3 fois par 24 heures. Comme pour la SEP, le vieillissement entraîne des modifications de l’épendyme (Todd et al., 2018). Mais, contrairement à la SEP, le dysfonctionnement des cellules épendymaires a été relativement bien étudié dans le vieillissement. Dans le vieillissement, la couche épendymaire s’amincit de manière significative car les astrocytes forment simultanément des jonctions avec les cellules épendymaires résidentes. En outre, on observe une réduction prononcée de la densité des cils mobiles sur la surface apicale des cellules épendymaires et une accumulation de lipides. En conséquence, les déchets métaboliques dérivés du cerveau s’accumulent probablement dans le cerveau âgé. Plus important encore, les lésions des cellules épendymaires et les anomalies périventriculaires ont été corrélées au déclin neurocognitif (Todd et al., 2018). Il reste encore à étudier si le dysfonctionnement des cellules épendymaires est à l’origine du déclin cognitif observé chez les patients atteints de SEP (Chiaravalloti et DeLuca, 2008). Dans les études de knock-out de gènes associés aux cellules épendymaires, les animaux de laboratoire présentent souvent une atrophie cérébrale, une neuroinflammation, une démyélinisation périventriculaire et un élargissement ventriculaire, qui sont des caractéristiques de la pathologie de la SEP (Liu et al., 2014 ; Juurlink, 2015). La question de savoir si le dysfonctionnement des cellules épendymaires contribue à l’une ou l’autre de ces caractéristiques pathologiques observées chez les patients atteints de SEP n’a pas été étudiée.
Dans la SEP, la dominance précoce des lésions périventriculaires, qui jouxtent le LCR, associée à l’accumulation éventuelle de lésions adjacentes au LCR dans l’espace sous-arachnoïdien, rend très probable que la présence et l’accumulation progressive de facteurs associés au LCR contribuent à la maladie. Étant donné que les cellules épendymaires constituent le principal type de cellule qui interagit avec le LCR et le principal type de cellule barrière qui se trouve entre le LCR et les lésions périventriculaires de la SEP, il est très probable que cette cellule soit affectée par les facteurs associés au LCR dans la SEP. Plusieurs cytokines et cellules inflammatoires, ainsi que des débris, circulent dans le LCR des patients atteints de SEP, notamment des facteurs pro-inflammatoires tels que l’interféron-gamma (INFγ), le Cxcl12, le facteur de nécrose tumorale, l’interleukine-2 et l’interleukine-22 (Magliozzi et al., 2018). On ne sait pas si l’accumulation de facteurs associés au LCR dans la SEP est entraînée par le dysfonctionnement des cellules épendymaires, et si le dysfonctionnement des cellules épendymaires contribue directement à la pathogenèse cérébrale de la SEP et aux symptômes de la SEP, ou s’il en est une conséquence secondaire.
Il existe probablement de nombreux mécanismes qui entraînent le dysfonctionnement et la mort des cellules épendymaires dans les états pathologiques (figure 1). En particulier, les cellules épendymaires sont sensibles à certaines cytokines, notamment Cxcl12 et INFγ (Shah et al., 2018). Il est intéressant de noter que l’INFγ a déjà été montré comme étant associé au vieillissement et au déclin cognitif, associés à la progression de la SEP. Les fragments de myéline qui entrent dans le LCR des patients atteints de SEP, causent probablement aussi des dommages aux cellules épendymaires (Laabich et al., 1991). En outre, les cellules T-helper dans la SEP interagissent probablement directement avec les cellules épendymaires via la liaison Fas-FasL, et peuvent également contribuer au dysfonctionnement ou à la mort des cellules épendymaires (Shah et al., 2018).
Des cytokines, telles que INFγ et Cxcl12, ainsi que des débris de myéline circulent dans le LCR des patients atteints de SEP. Les cellules épendymaires sont dotées de récepteurs qui ont une affinité de liaison pour l’INFγ et le Cxcl12, et il a également été démontré qu’elles sont sensibles aux dommages induits par la myéline. En outre, les cellules T auxiliaires de la SEP interagissent probablement directement avec les cellules épendymaires par le biais de la liaison Fas-FasL, et peuvent contribuer au dysfonctionnement ou à la mort des cellules épendymaires. Créé avec BioRender.com. LCR : liquide céphalo-rachidien ; INF : interféron ; SEP : sclérose en plaques.
Conclusion : Si les lésions des cellules épendymaires, directement ou indirectement, entraînent un dysfonctionnement en tout point du système circulatoire complexe du cerveau, il est possible que l’élimination des déchets cellulaires soit inadéquate et provoque une accumulation de facteurs toxiques et dommageables. Même s’il est prouvé que les cellules épendymaires sont vulnérables au dysfonctionnement dans la maladie, l’étude de la biologie des cellules épendymaires dans le contexte de la SEP et de l’inflammation reste très peu étudiée. Le décryptage du ou des rôles précis des cellules épendymaires dans la SEP permettra, nous l’espérons, de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter efficacement les personnes atteintes de cette maladie.