Pourquoi les personnes atteintes de diabète meurent-elles trop tôt ?

Plus de questions que de réponses

La surmortalité des personnes atteintes de diabète et le rôle des maladies cardiovasculaires (MCV) dans le raccourcissement de leur vie sont reconnus depuis des décennies (1-3). Des études récentes suggèrent que la mortalité toutes causes confondues (4) et l’incidence des MCV chez les personnes diabétiques (5) sont en baisse ; cependant, la proportion de MCV attribuable au diabète a augmenté au cours des 50 dernières années, en grande partie en raison de l’augmentation de la prévalence du diabète (6). En outre, le suivi de la mortalité des participants à la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, II et III pourrait suggérer que, malgré certains progrès dans la réduction de la mortalité chez les hommes diabétiques, les femmes sont toujours exposées à un risque considérablement accru (7). La question vitale pour les quelque 200 millions de personnes diabétiques dans le monde aujourd’hui (8) est de savoir ce qu’il faut faire pour améliorer l’espérance et la qualité de vie.

Une étude finlandaise publiée dans ce numéro de Diabetes Care par Juutilainen et al. (9) tente de faire la lumière sur les déterminants modifiables de la survie chez les patients diagnostiqués diabétiques après l’âge de 30 ans. Dans une cohorte de 173 patients diabétiques de type 1 et 834 patients diabétiques de type 2 suivis pendant 18 ans, le risque de mortalité totale a été multiplié par trois et la mortalité par MCV par cinq par rapport à la population générale, ce qui confirme les études précédentes. Les comparaisons ont été ajustées en fonction de l’âge, du sexe, de la durée du diabète, de la zone de résidence, de l’IMC, de la pression artérielle, du cholestérol total et HDL, de la protéinurie, de la clairance de la créatinine, du tabagisme et de la consommation d’alcool mesurés au départ. Conformément à de nombreux rapports antérieurs, l’augmentation du risque de mortalité due aux MCV était beaucoup plus importante chez les femmes diabétiques (11 à 13 fois) que chez les hommes diabétiques (3 à 4 fois) par rapport à la population générale. L’augmentation du risque de mortalité totale était moins prononcée : ∼4,5 fois chez les femmes et 2 fois chez les hommes, respectivement.

La découverte inédite semble être que la mortalité totale et la mortalité par MCV affectent de manière similaire les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 diagnostiqués après l’âge de 30 ans ; cependant, l’effet néfaste de l’hyperglycémie sur la mortalité est plus profond dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2. Comme l’interprétation de ces résultats dépend fortement de la définition du diabète de type 1 par rapport au diabète de type 2, il est important d’examiner de plus près la conception de cette étude. Au début des années 1980, les chercheurs ont entrepris d’identifier tous les patients diabétiques âgés de 45 à 64 ans et diagnostiqués après l’âge de 30 ans à Kuopio (Finlande orientale, avec une population à haut risque de MCV) et à Turku (Finlande occidentale, risque de MCV plus faible). Les données de remboursement des médicaments de l’institution d’assurance sociale ont permis d’identifier 1 797 patients diabétiques répondant aux critères d’âge et de résidence. Parmi ceux qui recevaient des médicaments contre le diabète, 1 187 sur 1 797 (66%) répondaient aux critères d’éligibilité et ont participé à l’examen de l’étude entre 1982 et 1984, 7% n’ont pu être localisés, 16% ont refusé de participer, 3% n’avaient pas de diabète, 4% ont été diagnostiqués avant l’âge de 30 ans, 1% sont nés en dehors de la zone d’étude et près de 3% sont décédés avant l’examen. Sur les 1 187 participants, 1 059 ont été classés comme ayant un diabète de type 2 (10). Les 128 autres patients ont été considérés comme ayant un diabète de type 1 car ils étaient sous insuline et leur taux de peptide C était <0,20 nmol/l à 6 min après injection intraveineuse de 1 mg de glucagon. Sur les 278 patients traités par l’insuline, 128 (46%) ont été classés comme ayant un diabète de type 1. Apparemment, d’autres patients ont été ajoutés pour former une cohorte de 211 sujets diabétiques de type 1, dont 173 ont été suivis pour la mortalité. Malheureusement, ce groupe ne correspond à aucun des rapports précédents de ce projet (10-12).

Plusieurs biais sont évidents. La cohorte de l’étude surreprésente les formes les plus sévères du diabète de type 2 ; seuls 147 des 1 187 patients (12 %) étaient traités uniquement par régime alimentaire au moment de l’examen et, en raison de la source de constatation, il est probable que les patients atteints d’un diabète plus léger qui n’ont jamais reçu d’insuline ou d’agents oraux n’ont pas été inclus.

De plus, le diabète de type 1 a été classé sur la base d’un faible taux de peptide C et d’un traitement à l’insuline ; les auto-anticorps des îlots de Langerhans (contre la GAD65, l’IA-2 ou l’insuline) n’ont pas été mesurés, les génotypes HLA de classe II n’étaient pas disponibles et on ne sait pas pendant combien de temps les patients ont été traités par régime et/ou agents oraux avant d’être mis sous insuline (l’échec du traitement oral dans l’année qui suit le diagnostic est souvent utilisé comme critère de diagnostic du diabète de type 1). La mortalité précoce n’a pas été saisie, et un grand nombre de patients présentant une MCV cliniquement significative ou une créatinine sérique ≥200 μmol/l ont été exclus des analyses de mortalité : 225 (21 %) des patients diabétiques de type 2 et 38 (18 %) des patients diabétiques de type 1, contre seulement 79 (6 %) des sujets témoins non diabétiques. Si les analyses n’étaient pas limitées aux personnes en bonne santé au départ, le risque de surmortalité associé au diabète serait encore plus fort. Enfin, il n’est pas clair si le statut vital a été vérifié pour tous les participants ou si certains ont été perdus de vue, par exemple en raison d’une migration.

En raison de ces limites, il convient d’être prudent lors de l’interprétation du résultat selon lequel la mortalité totale et la mortalité par MCV étaient similaires chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2, d’autant plus que des ajustements ont été effectués pour la durée du diabète, la pression artérielle, le cholestérol total et HDL, la protéinurie et la clairance de la créatinine. Bien qu’il soit utile pour évaluer les effets de l’hyperglycémie, ce surajustement peut conduire à une impression erronée selon laquelle la mortalité par MCV et la mortalité totale sont effectivement similaires chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2 d’âge similaire. Au contraire, un patient diabétique de type 1 typique d’âge moyen a une durée de diabète plus longue et une maladie rénale plus avancée qu’un patient diabétique de type 2 du même âge. Les niveaux de cholestérol HDL, bien qu’ils soient plus élevés chez les patients diabétiques de type 1 que chez les patients diabétiques de type 2, n’ont pas l’effet protecteur attendu sur le risque de MCV en raison des déficiences fonctionnelles des HDL liées à l’enrichissement en lipides de base dans les triglycérides, à la déplétion en esters de cholestérol, à l’altération de la conformation de l’apolipoprotéine A-I, au remplacement de l’apolipoprotéine A-I par l’amyloïde A sérique et à la modification covalente des composants protéiques des HDL par oxydation et glycation (13). L’excès de risque de MCV chez les patients diabétiques de type 1 par rapport aux patients diabétiques de type 2 est encore plus visible si la comparaison n’est pas limitée aux patients âgés de plus de 30 ans au moment du diagnostic du diabète et initialement exempts de MCV ou de maladie rénale.

L’autre résultat majeur de l’étude finlandaise semble confirmer l’opinion actuelle selon laquelle, tous les autres facteurs étant égaux, les effets délétères de l’hyperglycémie sur la mortalité sont plus profonds dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2. Les auteurs rapportent qu’une augmentation de 1 unité (%) de la glycohémoglobine augmente la mortalité par MCV de 53% (IC 95% 28-81) chez les participants diabétiques de type 1 et de 8% (4-11) chez ceux de type 2. Malheureusement, l’inspection de la figure 2 de l’article finlandais suggère fortement que les différences signalées dans l’effet du contrôle glycémique sur la mortalité entre les patients diabétiques de type 1 et de type 2 (pente) sont uniquement dues à la mortalité par MCV extrêmement élevée chez les hommes atteints de diabète de type 1 au tertile le plus élevé de HbA1. Il est regrettable que cette interaction apparente entre le sexe et le taux d’HbA1 n’ait pas été pleinement explorée. La différence signalée entre l’effet de l’hyperglycémie dans le diabète de type 1 et le diabète de type 2 est limitée à un petit sous-groupe de patients, et cette conclusion est basée sur une seule mesure de l’hémoglobine glyquée (HbA1) au tout début du suivi de 18 ans pour la mortalité. Des études antérieures sur les MCV dans le diabète de type 1 ont montré un fort effet de l’hyperglycémie si l’HbA1 ou l’A1C étaient mesurées à plusieurs reprises et si l’on en faisait la moyenne (14) ou si l’on exprimait le changement par rapport à la ligne de base (15). Il semble qu’il y ait un biais systématique dans la littérature ; les études sur les résultats des MCV chez les patients atteints de diabète de type 1 ont tendance à présenter des mesures répétées de l’hyperglycémie beaucoup plus robustes que les études sur les patients atteints de diabète de type 2 qui utilisent une seule mesure de l’HbA1C au départ et constatent une association moindre entre l’hyperglycémie et les MCV. Il convient de noter que l’HbA1C reste stable ou s’améliore avec le temps chez la plupart des patients diabétiques de type 1, mais qu’elle se détériore presque invariablement avec le temps chez les patients atteints de diabète de type 2 (16). Malgré les données solides de la visite de référence, cette étude n’aborde pas la question de savoir comment les autres facteurs de risque modifiables (tabagisme, alcool, lipides et lipoprotéines, IMC, hypertension et maladie rénale) ont influencé la survie dans cette cohorte.

Les patients et les profanes me demandent souvent si nous sommes en train de gagner la « guerre » contre le diabète, si nos patients vivent plus longtemps qu’il y a 20 ans et dans quelle mesure le diabète raccourcit la vie aujourd’hui. Malheureusement, nous ne disposons pas de données fiables pour étayer l’idée générale selon laquelle le diabète raccourcit beaucoup moins l’espérance de vie aujourd’hui qu’il y a quelques décennies. La Diabetes Natural History Study, menée à la Joslin Clinic, a suivi pendant 25 ans des patients diagnostiqués entre 1939 et 1959 (17). Chez les hommes diagnostiqués entre 30 et 49 ans, il n’y a pas eu de surmortalité avant l’âge de 50 ans, contrairement aux femmes, qui ont connu une surmortalité importante à partir de 30 ans. L’âge médian de survie était de 66 ans pour les hommes et de 65 ans pour les femmes, respectivement, soit 5 et 12 ans de moins que dans la population générale. Les patients diagnostiqués entre 50 et 69 ans pouvaient s’attendre à une survie médiane de 71 et 72 ans, respectivement – 2 et 5 ans de moins que dans la population générale.

Une étude de suivi de 29 ans a porté sur 166 patients diabétiques nouvellement diagnostiqués à l’âge moyen de 63 ans (fourchette de 15 à 81 ans) dans les régions rurales de l’Allemagne de l’Est en 1962-1963 (18). Au départ, 27 % des patients étaient traités à l’insuline. Seuls 19 % des patients avaient atteint ou dépassé l’espérance de vie de la population générale. L’espérance de vie était plus courte de 5,3 ans chez les hommes et de 6,4 ans chez les femmes. Dans cette population, le raccourcissement de l’espérance de vie diminuait avec l’augmentation de l’âge d’apparition de la maladie. L’insuffisance pondérale (IMC <20) et l’obésité extrême (IMC >40) étaient associées à une perte d’espérance de vie plus importante (14,7 vs 10,8 ans), mais la durée de survie n’était pas significativement différente selon le régime de traitement.

Un certain nombre d’excellentes études de suivi de la mortalité en population chez les patients atteints de diabète de type 1 diagnostiqué dans l’enfance ont été publiées au cours des 10 dernières années. Hélas, les données solides de suivi de la mortalité chez les patients diagnostiqués à l’âge adulte sont rares et espacées. L’étude East-West Finland est un bon pas vers la réponse à la question brûlante : pourquoi les adultes diabétiques meurent-ils trop tôt ?

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