TABLETTES DE RANITIDINE – 300 MG

Pharmacocinétique:

Absorption : La ranitidine est absorbée à 50 % après une administration orale, comparativement à une injection intraveineuse (IV), avec des pics moyens de 440 à 545 ng/mL survenant 2 à 3 heures après une dose de 150 mg. L’absorption n’est pas significativement altérée par l’administration d’aliments ou d’antiacides. La propanthéline retarde et augmente légèrement le pic sanguin de la ranitidine, probablement en retardant la vidange gastrique et le temps de transit. Dans une étude, l’administration simultanée d’un antiacide très puissant (150 mmol) chez des sujets à jeun a été rapportée comme diminuant l’absorption de la ranitidine.
Distribution : Le volume de distribution est d’environ 1,4 L/kg. La liaison aux protéines sériques est en moyenne de 15 %.
Métabolisme : chez l’homme, le N-oxyde est le principal métabolite dans l’urine ; cependant, cela représente < 4 % de la dose. Les autres métabolites sont le S-oxyde (1%) et la desméthyl ranitidine (1%). Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les selles. Les études menées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique (cirrhose compensée) indiquent qu’il existe des altérations mineures, mais cliniquement non significatives, de la demi-vie, de la distribution, de la clairance et de la biodisponibilité de la ranitidine.
Excrétion : La principale voie d’excrétion est l’urine, avec environ 30 % de la dose administrée par voie orale recueillie dans l’urine sous forme de médicament inchangé en 24 heures. La clairance rénale est d’environ 410 ml/min, ce qui indique une excrétion tubulaire active. La demi-vie d’élimination est de 2,5 à 3 heures. Quatre patients présentant une insuffisance rénale cliniquement significative (clairance de la créatinine de 25 à 35 mL/min) à qui on a administré 50 mg de ranitidine par voie intraveineuse ont eu une demi-vie plasmatique moyenne de 4,8 heures, une clairance de la ranitidine de 29 mL/min et un volume de distribution de 1,76 L/kg. En général, ces paramètres semblent être modifiés proportionnellement à la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Gériatrie : La demi-vie plasmatique est prolongée et la clairance totale est réduite dans la population âgée en raison d’une diminution de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination est de 3 à 4 heures. Les concentrations maximales sont en moyenne de 526 ng/mL après l’administration d’une dose de 150 mg deux fois par jour et surviennent en 3 heures environ (voir PRÉCAUTIONS : Utilisation gériatrique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement de la posologie pour les patients atteints d’insuffisance rénale).

Pédiatrie : Il n’y a pas de différences significatives dans les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la ranitidine chez les patients pédiatriques (de 1 mois à 16 ans) et les adultes en bonne santé lorsque la correction est faite en fonction du poids corporel. La biodisponibilité moyenne de la ranitidine administrée par voie orale aux patients pédiatriques est de 48%, ce qui est comparable à la biodisponibilité de la ranitidine dans la population adulte. Toutes les autres valeurs des paramètres pharmacocinétiques (t1/2, Vd, et CL) sont similaires à celles observées lors de l’utilisation de la ranitidine par voie intraveineuse chez les patients pédiatriques. Les estimations de la Cmax et du Tmax sont présentées dans le tableau 1.

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La clairance plasmatique mesurée chez deux patients néonatals (âgés de moins d’un mois) était considérablement plus faible (3 ml/min/kg) que chez les enfants ou les adultes et est probablement due à la fonction rénale réduite observée dans cette population (voir PRÉCAUTIONS : Utilisation pédiatrique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Utilisation pédiatrique).
Pharmacodynamique : Les concentrations sériques nécessaires pour inhiber 50 % de la sécrétion acide gastrique stimulée sont estimées entre 36 et 94 ng/mL. Après une dose orale unique de 150 mg, les concentrations sériques de ranitidine se situent dans cette fourchette jusqu’à 12 heures. Cependant, les taux sanguins ne présentent pas de relation cohérente avec la dose ou le degré d’inhibition de l’acide.
Activité anti-sécrétoire : 1. Effets sur la sécrétion acide : La ranitidine inhibe les sécrétions basales diurnes et nocturnes d’acide gastrique ainsi que la sécrétion d’acide gastrique stimulée par les aliments, le bétazole et la pentagastrine, comme le montre le tableau 2.

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Il apparaît que les basal-…, nocturnes et stimulées par le bétazole sont les plus sensibles à l’inhibition par la ranitidine, répondant presque complètement à des doses de 100 mg ou moins, tandis que les sécrétions stimulées par la pentagastrine et les aliments sont plus difficiles à supprimer.
2. effets sur les autres sécrétions gastro-intestinales:
Pepsine : La ranitidine orale n’affecte pas la sécrétion de pepsine. La production totale de pepsine est réduite proportionnellement à la diminution du volume du suc gastrique.
Facteur intrinsèque : La ranitidine orale n’a pas d’effet significatif sur la sécrétion du facteur intrinsèque stimulée par la pentagastrine.
Gastrine sérique : la ranitidine a peu ou pas d’effet sur la gastrine sérique à jeun ou postprandiale.
Autres actions pharmacologiques :

1. Flore bactérienne gastrique – augmentation des organismes réducteurs de nitrates, importance non connue.
2. Niveaux de prolactine – aucun effet à la posologie recommandée par voie orale ou intraveineuse (IV), mais de petites augmentations transitoires, liées à la dose, de la prolactine sérique ont été rapportées après des injections en bolus IV de 100 mg ou plus.
3. Autres hormones hypophysaires – aucun effet sur les gonadotrophines sériques, la TSH ou la GH. Altération possible de la libération de vasopressine.
4. Aucune modification des taux de cortisol, d’aldostérone, d’androgène ou d’estrogène.
5. Aucune action antiandrogène.
6. Aucun effet sur le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Pédiatrie : Des doses orales de 6 à 10 mg/kg/jour en deux ou trois prises fractionnées maintiennent le pH gastrique >4 pendant la majeure partie de l’intervalle entre les prises.
Essais cliniques : Ulcère duodénal actif : Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, menée aux Etats-Unis sur des ulcères duodénaux diagnostiqués par endoscopie, une guérison plus précoce a été observée chez les patients traités par la ranitidine, comme le montre le tableau 3.

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*Tous les patients étaient autorisés à prendre des antiacides au besoin pour soulager la douleur.
†p<0,0001.
Dans ces études, les patients traités par la ranitidine ont signalé une réduction de la douleur diurne et nocturne, et ils ont également consommé moins d’antiacides que les patients traités par le placebo.

Des études étrangères ont montré que les patients guérissent aussi bien avec 150 mg deux fois par jour qu’avec 300 mg au coucher (85% contre 84%, respectivement) au cours d’un traitement habituel de 4 semaines. Si les patients ont besoin d’un traitement prolongé de 8 semaines, le taux de guérison peut être plus élevé pour 150 mg deux fois par jour par rapport à 300 mg au coucher (92 % contre 87 %, respectivement).
Les études ont été limitées au traitement à court terme de l’ulcère duodénal aigu. Les patients dont les ulcères ont guéri pendant la thérapie ont eu des récidives d’ulcères aux taux habituels.
Traitement d’entretien de l’ulcère duodénal : La ranitidine s’est avérée efficace comme thérapie d’entretien pour les patients après la guérison d’ulcères duodénaux aigus. Dans deux essais indépendants, en double aveugle, multicentriques et contrôlés, le nombre d’ulcères duodénaux observés était significativement inférieur chez les patients traités par la ranitidine (150 mg au coucher) que chez les patients traités par placebo sur une période de 12 mois.

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% = Estimation de la table de survie.
* = p<0,05 (ranitidine versus comparateur).
RAN = ranitidine.
PLC = placebo.
Comme pour les autres antagonistes H2, les facteurs responsables de la réduction significative de la prévalence des ulcères duodénaux comprennent la prévention de la récidive des ulcères, la guérison plus rapide des ulcères qui peuvent survenir pendant le traitement d’entretien, ou les deux.
Ulcère gastrique : Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, menée aux États-Unis sur des ulcères gastriques diagnostiqués par endoscopie, une guérison plus précoce a été observée chez les patients traités par la ranitidine, comme le montre le tableau 6.

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*Tous les patients étaient autorisés à prendre des antiacides au besoin pour soulager la douleur.

†p=0,009.
Dans cet essai multicentrique, un nombre significativement plus élevé de patients traités par la ranitidine sont devenus indemnes de douleur pendant le traitement.
Maintien de l’hélitreuillage des ulcères gastriques : Dans deux essais multicentriques, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, menés sur 12 mois chez des patients dont les ulcères gastriques avaient été précédemment guéris, la ranitidine 150 mg au coucher a été significativement plus efficace que le placebo pour maintenir la guérison des ulcères gastriques.
États pathologiques hypersécrétoires (tels que le syndrome de Zollinger-Ellison) : La ranitidine inhibe la sécrétion d’acide gastrique et réduit l’occurrence de la diarrhée, de l’anorexie et de la douleur chez les patients présentant une hypersécrétion pathologique associée au syndrome de Zollinger-Ellison, à la mastocytose systémique et à d’autres conditions hypersécrétoires pathologiques (par exemple, postopératoire, syndrome de l' »intestin court », idiopathique). L’utilisation de la ranitidine a été suivie d’une guérison des ulcères chez 8 des 19 (42 %) patients qui étaient réfractaires au traitement précédent.
Reflux gastro-œsophagien (RGO) : Dans deux essais multicentriques, en double aveugle, contrôlés par placebo, d’une durée de 6 semaines, réalisés aux États-Unis et en Europe, la ranitidine 150 mg deux fois par jour a été plus efficace que le placebo pour soulager les brûlures d’estomac et les autres symptômes associés au RGO. Les patients traités par la ranitidine ont consommé significativement moins d’antiacides que les patients traités par le placebo.
L’essai américain a indiqué que la ranitidine 150 mg deux fois par jour réduisait significativement la fréquence des crises de brûlures d’estomac et l’intensité de la douleur liée aux brûlures d’estomac dans les 1 à 2 semaines suivant le début du traitement. Cette amélioration s’est maintenue tout au long de la période d’essai de 6 semaines. De plus, les taux de réponse des patients ont démontré que l’effet sur les brûlures d’estomac s’étendait aux périodes diurnes et nocturnes.
Dans 2 autres essais multicentriques américains, en double aveugle, contrôlés par placebo, d’une durée de 2 semaines, il a été démontré que la ranitidine 150 mg deux fois par jour apportait un soulagement des douleurs liées aux brûlures d’estomac dans les 24 heures suivant le début du traitement et une réduction de la fréquence et de la sévérité des brûlures d’estomac.
Esophagite érosive : Dans 2 essais multicentriques, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, d’une durée de 12 semaines, réalisés aux États-Unis, la ranitidine 150 mg 4 fois par jour a été significativement plus efficace que le placebo pour guérir l’œsophagite érosive diagnostiquée par endoscopie et pour soulager les brûlures d’estomac associées. Les taux de guérison de l’œsophagite érosive étaient les suivants :

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*Tous les patients étaient autorisés à prendre des antiacides au besoin pour soulager la douleur.
†p<0,001 par rapport au placebo.
Aucun bénéfice supplémentaire dans la guérison de l’œsophagite ou dans le soulagement des brûlures d’estomac n’a été observé avec une dose de ranitidine de 300 mg 4 fois par jour.
Maintien de la guérison de l’œsophagite érosive : Dans deux essais multicentriques, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, d’une durée de 48 semaines, menés chez des patients dont l’œsophagite érosive avait été préalablement guérie, la ranitidine 150 mg deux fois par jour a été significativement plus efficace que le placebo pour maintenir la guérison de l’œsophagite érosive.