Tumeurs colorectales héréditaires : Une revue de la littérature sur la polypose associée à MUTYH

Abstract

Le MAP (MUTYH-associated polyposis) est un syndrome, décrit en 2002, qui est associé à des adénomes colorectaux, avec une carcinogenèse colorectale renforcée. Cette revue synthétise la littérature disponible sur le PAM et décrit sa pathogénie, son association avec la tumorigénèse colorectale, son dépistage, son traitement et les différences subtiles entre ce syndrome et ses proches cousins, le FAP et l’AFAP. La prépondérance des données est recueillie à l’aide de lignes directrices sur la MAP. Cependant, bien que l’AFAP et la MAP semblent similaires, des distinctions potentiellement importantes existent, justifiant des critères de diagnostic et des approches thérapeutiques ciblés. Nous suggérons qu’il pourrait être prudent de dépister la MAP plus tôt que dans la pratique clinique actuelle, car il a été démontré que les variantes de séquence sont associées à une maladie plus sévère, se présentant avec un début de cancer colorectal plus précoce. Enfin, nous lançons un appel à l’action pour des données supplémentaires très nécessaires afin d’établir des critères cliniques et diagnostiques clairs.

1. Introduction

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie héréditaire, qui représente l’un des syndromes de polypose gastro-intestinale les plus courants associés à la tumorigenèse colorectale . Une forme phénotypique plus légère et moins connue de la PAF, la polypose adénomateuse familiale atténuée (PAFA), est associée à moins d’adénomes et à une apparition plus tardive du cancer colorectal. La FAP et l’AFAP sont toutes deux associées à des mutations héréditaires du gène de la polypose adénomateuse coli (APC). Jusqu’en 2002, un deuxième gène, MUTYH, a été trouvé chez des patients présentant des phénotypes similaires, notamment à l’AFAP, chez lesquels aucune mutation du gène APC n’a été identifiée . Des recherches ont révélé que ce gène est impliqué dans la réparation par excision des bases de l’ADN, et que les mutations bialéliques du gène MUTYH sont liées au développement d’adénomes multiples, un syndrome connu sous le nom de polypose associée à MUTYH ou MAP . Auparavant, le PAM était diagnostiqué sur la base de la présence de 20-99 polypes adénomateux ; cependant, on a découvert que ces patients peuvent présenter des adénomes sessiles-serrés, des polypes hyperplasiques et des polypes mixtes. Malheureusement, de nombreux patients ne sont pas diagnostiqués avant d’avoir déjà développé un CCR.

2. Méthodes

2.1. Sources de données et recherches

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données Ovid MEDLINE et PubMed pour identifier les articles pertinents indexés de 2002 à 2017. La recherche a été effectuée entre le 1er février 2017 et le 1er avril 2017, à la recherche de publications qui concernent MYH, hMYH, MutY homolog, ou MUTYH. D’autres articles pertinents issus des listes de référence des études pertinentes ont également été utilisés.

2.2. Sélection des études

Les articles éligibles étaient publiés en anglais. Les études indexées avant la découverte de la MAP en 2002 ont été exclues. Les rapports de cas individuels et les séries de cas ont été exclus. Compte tenu du nombre relativement faible d’études publiées dans ce domaine, aucun autre critère d’exclusion n’a été imposé.

2.3. Synthèse et analyse des données

L’hétérogénéité au sein de la littérature disponible a empêché la possibilité de réaliser une synthèse quantitative formelle des résultats des articles. Par conséquent, nous avons synthétisé qualitativement les résultats et présenté les données d’examen sous forme de résumé narratif .

3. Résultats et discussion

3.1. FAP (Familial Adenomatous Polyposis) et MAP (MUTYH-Associated Polyposis)

La polypose adénomateuse familiale (FAP) est une maladie autosomique dominante bien définie dans laquelle des centaines ou des milliers d’adénomes colorectaux synchrones se développent tôt dans la vie et conduisent inévitablement à un cancer colorectal (CCR) à moins qu’une colectomie prophylactique ne soit effectuée . Les manifestations extracoloniques sont fréquentes et comprennent des polypes du tractus gastro-intestinal supérieur, des tumeurs desmoïdes et des ostéomes. La mutation génétique se trouve dans le gène suppresseur de tumeur APC (adenomatous polyposis coli) sur le chromosome 5. Deux variantes moins bien définies de la PAF qui provoquent des polypes coliques bénins avec une transformation maligne potentielle comprennent la polypose adénomateuse familiale atténuée (AFAP) et la polypose associée à MUTYH (MAP) .

La polypose adénomateuse familiale atténuée (AFAP), ou oligopolypose, se caractérise par un âge d’apparition plus avancé, généralement entre 40 et 70 ans, avec un nombre moindre d’adénomes colorectaux (<100) et une prédilection pour le côlon proximal . Elle est causée par des mutations du gène APC, mais dans la partie extrême distale ou proximale . Trois régions spécifiques ont été identifiées : la région d’épissage alternative 5 dans l’exon 9 et la partie extrême 3 du gène. En plus de ces mutations germinales, il a été proposé que des gènes modificateurs puissent agir sur le phénotype AFAP, en influençant la quantité de protéine fonctionnelle produite par l’allèle mutant, ce qui peut entraîner une hétérogénéité phénotypique et génétique de cette maladie .

La polypose associée au MUTYH (MAP) est le premier syndrome de polypose connu avec un mode d’héritage récessif qui apparaît généralement chez le patient avec un phénotype de polypose atténué . Les adénomes tubulaires tendent à être les polypes les plus fréquemment signalés ; cependant, des adénomes tubulovillus, des polypes hyperplasiques et des adénomes sessiles-serrés ont également été décrits. Des mutations bialléliques du gène MUTYH, situé sur le locus chromosomique 1p34.3-p32.1, sont responsables du développement de ces polypes. Les porteurs de la mutation ont des polypes dont le nombre varie de dix à quelques centaines, avec une moyenne de 50 polypes ; cependant, il y a eu des cas de PAM présentant plus de 500 polypes, ainsi que des patients avec un cancer colorectal (CCR) et aucun polype . Bien que moins fréquentes, des manifestations extracoloniques semblables à celles observées dans la PAF ont également été notées chez certains individus. Les tumeurs gastriques et duodénales sont les manifestations les plus courantes ; cependant, des anomalies thyroïdiennes et des tumeurs cutanées sébacées ont été fréquemment décrites. Une étude a révélé que l’incidence des tumeurs malignes extra-intestinales était presque deux fois supérieure à celle de la population générale, en particulier pour les cancers de l’ovaire, de la vessie, de la peau et du sein dans la PAM, par rapport à la PAF . Cependant, les données sont limitées étant donné la petite taille de l’échantillon de population étudié par rapport à la FAP.

L’analyse de la mutation MUTYH est devenue de plus en plus populaire chez les patients présentant des phénotypes de type FAP et AFAP dans lesquels aucune mutation du gène APC n’est identifiée ou lorsqu’aucune preuve claire de transmission verticale n’est reconnue . En utilisant des registres de polypose, il a été documenté que jusqu’à 40 % de ces cas présentaient des mutations bialéliques de MUTYH. En raison du mode d’héritage récessif, les patients atteints de MAP sont souvent découverts tardivement dans l’évolution de leur maladie, alors qu’ils ont déjà développé un CCR, contrairement aux patients atteints de FAP dont la génétique familiale est connue, ce qui favorise un dépistage et un diagnostic précoces. Sampson et al. et Sieber et al. ont rapporté la présence de CCR à la présentation dans environ 50 % des cas. En l’absence de traitement, le risque de cancer colorectal chez les patients présentant une mutation bialélique est d’environ 80 % à l’âge de 70 ans, l’âge moyen du diagnostic étant de 48 ans. Ces implications soutiennent l’importance du diagnostic génétique dans les familles affectées, conduisant à un dépistage opportun et à une intervention thérapeutique précoce dans l’espoir de prévenir le cancer colorectal.

3.2. MUTYH et BER

Le gène mutY a été cloné pour la première fois dans Escherichia coli en 1998 . Récemment, en 2002, le rôle du gène MUTYH a été découvert par Al Tassan et al. dans une famille galloise présentant une hérédité récessive de multiples adénomes colorectaux et de CCR. Ces tumeurs présentaient une proportion significativement plus élevée de mutations somatiques consistant en des transversions de paires guanine-cytosine en paires thymine-adénine dans le gène APC. Ces mutations correspondent généralement à des lésions oxydatives de l’ADN, ce qui permet de suspecter une déficience en protéine MUTYH. La protéine MUTYH est une glycosylase de réparation par excision de bases (BER) impliquée dans la réparation des dommages oxydatifs, en particulier l’oxydation d’une guanine en 8-oxo-7,8-dihydro-2-déoxyguanosine (8-oxoG), qui a ensuite tendance à s’associer à l’adénine (au lieu de la cytosine). Grâce à un mécanisme d’inversion de base, MUTYH reconnaît et excise l’adénine du mismatch oxoG:A . Par la suite, les ADN polymérases et OGG1, une autre glycosylase BER, restaurent la paire oxoG:C et remplacent la guanine oxydée par une guanine, respectivement. Par conséquent, en cas de stress oxydatif, MUTYH (y compris MTH1 dans le domaine C-terminal, qui reconnaît la 8-oxoG) et OOG1 agissent en synergie pour maintenir la stabilité du génome et prévenir la tumorigenèse. Avant la découverte de MAP, aucune déficience héréditaire de BER n’a été associée à une maladie .

Une protéine MUTYH dysfonctionnelle génère des transversions somatiques G>T dans de multiples gènes, notamment APC et K-ras . Son comportement ressemble à celui d’un gène pléiotrope, avec une présentation phénotypique variable comprenant des syndromes de type AFAP, comme observé dans la famille Welsh , des adénomes dentelés, des polypes hyperplasiques et des cancers colorectaux sporadiques .

Les voies génétiques du développement du CCR chez les PAM sont actuellement largement étudiées, en particulier les résultats histologiques et de génétique moléculaire sur les tissus tumoraux. L’analyse de multiples adénomes a révélé non seulement des mutations de l’APC, impliquant l’initiation de transversions G vers T, mais aussi des mutations de K-ras, plus précisément une mutation faux-sens au codon 12 (c.34G>T) . Des mutations APC ont été trouvées dans 14 à 83 % des cas et des mutations K-ras dans environ 64 % des CCR. Des recherches plus poussées ont révélé que les transversions G>T trouvées dans ces gènes mutés sont responsables du développement précoce des tumeurs, ce qui suggère que MUTYH pourrait avoir un rôle dans la carcinogenèse précoce . Nielson et al. ont constaté que les CCR MAP, ainsi que ceux atteints du syndrome de Lynch, ont tendance à avoir une meilleure survie globale que les CCR sporadiques. Bien que l’instabilité des microsatellites (MSI) ne soit pas caractéristique, les CRC MAP présentent un chevauchement histologique avec les CRC à MSI élevé et ceux atteints du syndrome de Lynch, car ils ont tendance à présenter des lésions proximales, un taux élevé d’histotype mucineux et une présence accrue de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) .

3.3. Identification et caractérisation des PAM

Le diagnostic de PAM a principalement été suspecté chez les individus sur la base de la présence de 20-99 polypes coliques adénomateux, généralement des adénomes tubulaires . Jusqu’à récemment, on a découvert que la MAP pouvait également se présenter de manière non conventionnelle avec des adénomes sessiles-serrés (SSA), des polypes hyperplasiques (HP) et des polypes mixtes (hyperplasiques et adénomateux), ce qui différencie la MAP des autres syndromes de polypose . Boparai et al. ont constaté que 47 % des patients atteints de MAP présentaient des HP/SSA en plus des adénomes. Quarante et un pour cent des adénomes présentaient des mutations du gène APC, tandis que 23 % d’entre eux présentaient des mutations de K-ras . Cependant, lorsqu’ils ont analysé les HP et les SSA, 70 % d’entre eux présentaient des mutations du gène K-ras, et aucun ne présentait de mutations du gène APC . Ils ont également noté que 18% des patients répondaient aux critères du syndrome de polypose dentelée, une condition récemment reconnue nécessitant au moins 5 HP proximaux au sigmoïde, dont 2 sont supérieurs à 10 mm, ou de plus de 20 HP dans tout le côlon .

À ce jour, plus de 300 variantes de séquence uniques ont été rapportées pour le gène MUTYH, étant principalement des mutations faux-sens . En testant les gènes de réparation oxydative pour les changements de la lignée germinale, Al Tassan et al. ont trouvé deux variants faux sens dans le gène MUTYH, Y179C et G396D (précédemment appelés Y165C et G382D, respectivement), chez les membres de la famille affectés. Aujourd’hui, p.Y179C et p.G396D sont les deux mutations les plus courantes, représentant 80 % des cas de MAP dans la population caucasienne . Comme ces mutations n’ont pas été trouvées dans la population asiatique, ni chez les personnes juives d’origine européenne, la différenciation ethnique et les mutations fondatrices sont également caractéristiques .

En utilisant des tests de fonctionnalité pour analyser plus en détail les variants de séquence, il a été constaté que les patients présentant la mutation p.Y179C avaient une activité glycosylase MUTYH significativement réduite par rapport à ceux présentant la mutation pG396D . Par conséquent, sur le plan phénotypique, les patients porteurs de la mutation homozygote p.Y179C présentaient une maladie plus grave que ceux porteurs de la mutation bialélique p.G396D ou ceux porteurs de la mutation hétérozygote composée p.G396D/p.Y179C. En outre, Nielson et al. ont démontré que les patients présentant une mutation homozygote p.G396D ou hétérozygote composée p.G396D/p.Y179C ont reçu le diagnostic de MAP plus tard et présentaient un risque plus faible de développer un CCR, l’âge moyen du diagnostic de CCR étant de 58 ans et 52 ans, respectivement. Ceux qui étaient homozygotes p.Y179C ont présenté un CCR à un âge moyen de 46 ans. Ces résultats doivent être pris en compte lors de l’élaboration de stratégies de dépistage et thérapeutiques personnalisées, étant donné le caractère agressif important de certains variants de séquence.

3.4. Dépistage et prise en charge de l’APC

Lorsque le diagnostic d’un syndrome de polypose est établi et que le pedigree suggère une hérédité autosomique dominante, le dépistage de la mutation de l’APC via un test génétique moléculaire devrait être la première étape. Les mutations se trouvant dans diverses régions du gène, une analyse de l’ensemble de l’APC doit être effectuée. Si une famille présentant un syndrome de type AFAP implique une transmission récessive (c’est-à-dire un ou plusieurs cas dans une génération), il faut rechercher des mutations MUTYH. Une étude a montré que la combinaison de >15 adénomes synchrones et le développement d’un CCR chez des patients de moins de 50 ans générait une sensibilité de 75% et une spécificité de 93,8% pour la détection de mutations MUTYH bialéliques . Dans la population occidentale, la majorité présentera au moins une mutation dans Y179C et G396D ; cependant, la présence de mutations spécifiques à la population doit être prise en compte chez les personnes d’origines ethniques différentes ; il est donc recommandé de dépister l’ensemble du gène MUTYH .

Différencier le PAM des autres syndromes de polypose est particulièrement important car les frères et sœurs sont ceux qui présentent le plus grand risque (25 %) de développer la maladie, par opposition à la descendance, en raison de la transmission autosomique récessive . Étant donné que 1 à 2 % des populations s’avèrent présenter des mutations monoalléliques de MUTYH , on peut envisager de tester le conjoint de ceux qui se révèlent atteints de MAP, car cela peut présenter un risque pour la future descendance.

À l’heure actuelle, le dépistage et le traitement du CRC pour le MAP suivent les mêmes principes que pour l’AFAP. Les patients présentant une suspicion clinique de syndrome de polypose adénomateuse doivent subir un dépistage du CCR par une coloscopie annuelle . La sigmoïdoscopie flexible, qui peut être réalisée dans le cas d’une PAF classique, n’est pas recommandée dans le cas de l’AFAP ou du PAM étant donné leur prédilection pour le côlon proximal. Le début de l’examen peut être retardé jusqu’à la fin de l’adolescence ou au début de la vingtaine et doit inclure une endoscopie . L’endoscopie supérieure doit être effectuée tous les trois à cinq ans entre 25 et 35 ans, selon la gravité de la maladie. Des études ont montré que l’âge moyen du diagnostic de cancer dans l’AFAP était de 58 ans (fourchette : 29-81) et dans la MAP de 46 ans. Par conséquent, bien que des preuves de soutien spéculatives manquent actuellement, nous suggérons qu’il pourrait être prudent pour les cliniciens de dépister certains patients plus tôt, en particulier ceux qui présentent un risque de maladie plus grave (par exemple, ceux avec p.Y179C homozygote).

Un cancer documenté ou suspecté est une indication absolue pour une chirurgie colorectale immédiate . Les indications relatives comprennent des adénomes multiples > 6 mm, la présence d’une dysplasie de haut grade dans un adénome, une augmentation aiguë du nombre d’adénomes et lorsque de multiples petits polypes sont présents rendant difficile une surveillance adéquate du côlon .

4. Conclusion

La plupart des patients homozygotes MUTYH développeront 10 à 500 polypes, mais il a été décrit des patients atteints de CCR sans aucun polype, ou >500 . Il a été démontré que les HP et les SSA, ainsi que la présence d’adénomes, sont occasionnellement liés à cette mutation, et peuvent donc aider à un éventuel diagnostic . L’étiologie MAP doit être suspectée dans les CCR qui se présentent à un jeune âge, la présence de polypes, et avec un modèle d’héritage récessif. Les CCR dans la MAP ont tendance à avoir une meilleure survie par rapport aux CCR sporadiques, peut-être en raison du nombre élevé de TILS trouvés, indiquant une réponse immunitaire active .

Bien que de nombreuses questions restent à résoudre en ce qui concerne le diagnostic, le conseil et les stratégies de dépistage/thérapeutique pour le patient avec des mutations MUTYH, il a reçu une attention accrue chez les patients présentant une polypose colique et des cancers colorectaux. Le test de génétique moléculaire germinale de MUTYH est actuellement la norme pour le diagnostic, considéré comme positif lorsque des variants pathogènes bialéliques de MUTYH sont établis chez un proband. Bien qu’un test positif fournisse le diagnostic d’un syndrome, l’interprétation d’un test génétique négatif peut présenter un défi diagnostique, compte tenu de la possibilité de faux négatifs, car de nombreuses mutations n’ont pas encore été identifiées, ou en raison de nombreuses variations de séquence.

À ce stade, l’évaluation clinique impliquant l’âge d’apparition du premier adénome, le nombre d’adénomes et les antécédents personnels ou familiaux de CCR sont cruciaux pour sélectionner les patients pour un test génétique. L’analyse somatique de KRAS sur le tissu tumoral a été suggérée comme test de présélection pour sélectionner davantage les patients atteints de CCR en vue d’un test génétique germinal, en particulier chez ceux présentant une présentation atypique (CCR sans ou avec peu de polypes). Nous suggérons qu’il pourrait être prudent de dépister la MAP plus tôt et à intervalles plus courts chez les personnes présentant des variantes de séquences génétiques spécifiques, car celles-ci impliquent une maladie plus grave. Sans une surveillance opportune, le CCR dans la MAP confère un risque à vie de presque 100 %. Il est donc urgent d’établir des critères cliniques et diagnostiques clairs afin que les cliniciens puissent intervenir plus tôt et potentiellement diminuer la morbidité et la mortalité chez les patients atteints de PAM.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.