Vascularite associée aux ANCA – AMP

Ce patient est-il atteint de polyangéite microscopique (AMP) ?

La polyangéite microscopique (AMP) est une maladie rare caractérisée par la présence d’une vascularite nécrosante impliquant des vaisseaux de petite et moyenne taille dans divers organes.

Bien que l’AMP et la GPA soient communément incluses sous le terme général de  » vasculites associées aux ANCA « , il s’agit probablement de maladies distinctes, et elles seront comparées dans ce chapitre pour illustrer les similitudes et les différences. Des différences génétiques ont été trouvées dans ces deux maladies soutenant la possibilité qu’elles soient, en effet, des entités distinctes.

• Les caractéristiques cliniques des patients atteints d’AMP varient en fonction de la présence et de la gravité de l’atteinte des organes.

• Les caractéristiques systémiques telles que la fatigue, la fièvre, la perte de poids, les sueurs nocturnes, l’anorexie sont communes et présentes dans le GPA et l’AMP.

L’atteinte spécifique d’un organe peut entraîner des caractéristiques cliniques particulières :

• Oreille, nez, gorge (habituellement légère et typiquement non destructrice par rapport au GPA) : congestion nasale, sinusite, épistaxis.

• Yeux (rougeur, douleur, vision floue, diplopie, rétinite). L’atteinte oculaire est peu fréquente dans l’AMP par rapport au GPA.

• Voies aériennes inférieures (toux, essoufflement, hémoptysie ou infiltrats pulmonaires asymptomatiques détectés à l’imagerie, hémorragie alvéolaire diffuse). Les nodules pulmonaires, en particulier s’ils sont cavitaires, sont peu fréquents dans l’AMP et doivent faire craindre d’autres étiologies ou un diagnostic alternatif tel que la GPA.

• Articulation (douleur avec ou sans gonflement articulaire).

• Peau (purpura palpable plus fréquent dans l’AMP, typiquement sur les extrémités inférieures, ulcération, nodules, hémorragies d’éclats).

• Atteinte nerveuse (sensorielle ou motrice ; typiquement mononeurite multiplex se présentant comme une descente de poignet ou une descente de pied). La mononévrite multiplex se produit plus fréquemment dans l’AMP que dans le GPA.

• Rénale (hématurie microscopique, protéinurie, symptômes résultant d’une urémie). L’atteinte rénale se produit à la fois dans l’AMP et le GPA.

• Gastro-intestinale (douleurs abdominales dues à l’ischémie du tractus gastro-intestinal).

Quels tests effectuer?

Les tests de laboratoire

Les tests de laboratoire chez les patients atteints d’AMP doivent inclure des tests qui fourniront des informations concernant le diagnostic, la gravité de la maladie ou à des fins de surveillance (activité de la maladie ou toxicité des médicaments).

Complète formule sanguine avec différentiel

Les résultats typiques comprennent une leucocytose (avec prédominance de neutrophiles), une anémie (normochrome normocytaire) résultant d’une anémie associée à une maladie chronique ou à une possible perte de sang (hémorragie alvéolaire ou autre source) et une numération plaquettaire normale ou élevée. La leucopénie et la thrombocytopénie ne sont pas observées avec l’AMP, et doivent faire suspecter un autre diagnostic ou une toxicité des médicaments cytotoxiques.

Panel métabolique complet

Peut révéler une hypoalbuminémie (réactance de phase aiguë négative) et une élévation de l’azote uréique sanguin et de la créatinine (selon la gravité de l’atteinte rénale).

Urinalyse

L’atteinte rénale est assez fréquente dans l’AMP et, par conséquent, l’analyse d’urine est un test simple de chevet inestimable. L’urine doit être testée par bandelette à la recherche d’une hématurie et d’une protéinurie microscopiques et, si elle est positive, elle doit être suivie d’une microscopie pour détecter la présence de globules rouges dysmorphiques significatifs ou de plastes de globules rouges (indiquant une inflammation glomérulaire). L’examen d’un échantillon d’urine fraîche est fortement recommandé, car les cas de GR ont tendance à dégénérer avec le temps et peuvent entraîner un résultat faussement négatif.

Vitesse de sédimentation et protéine C-réactive

Les deux sont couramment élevées au cours de la maladie aiguë. Bien qu’ils soient considérés comme des « marqueurs de l’inflammation systémique », ces tests ne sont pas spécifiques. Une déconnexion peut se produire entre l’ESR et la CRP en raison de conditions telles que l’hypergammaglobulinémie polyclonale. Par conséquent, des taux élevés d’ESR et/ou de CRP chez des patients que l’on estime être en rémission sur le plan clinique méritent une évaluation de la maladie active ou d’autres étiologies et un suivi étroit, mais ne justifient pas automatiquement une modification de l’immunosuppression.

Anticorps cytoplasmiques anti-nutrophiles (ANCA)

Ils doivent être demandés chez les patients suspects d’AMP pour des raisons cliniques (complexe de symptômes énumérés précédemment), et doivent être demandés à la fois par immunofluorescence et par dosage immunoenzymatique. La combinaison p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) a une spécificité élevée (>95%) et est cohérente avec un diagnostic d’AMP (beaucoup moins fréquent dans le GPA), mais peut se produire dans la vascularite induite par les médicaments.

Les autres tests visant à rechercher des étiologies alternatives telles que des infections ou d’autres diagnostics doivent être motivés par la suspicion clinique. Des tests larges inappropriés ne sont pas recommandés et peuvent entraîner des résultats faussement positifs ou non concluants qui ne sont pas utiles et potentiellement dangereux pour le patient.

Imagerie

L’imagerie thoracique est utile pour détecter les atteintes pulmonaires asymptomatiques et symptomatiques. L’hémorragie alvéolaire peut être asymptomatique si elle est légère et doit être suspectée chez les patients présentant l’essai clinique d’une hypoxie, d’une anémie et d’un nouvel infiltrat sur l’imagerie thoracique. Le scanner thoracique sans contraste est préférable, car il est plus sensible que la radiographie thoracique pour détecter une atteinte pulmonaire. Le CT thoracique peut également révéler des motifs radiographiques évocateurs d’autres diagnostics tels que l’infection ou la malignité.

Comme la GPA, l’AMP active peut être associée à une incidence accrue de thromboembolie veineuse, bien que cela ne soit pas aussi clair à l’heure actuelle. Chez les patients suspectés d’avoir des thromboses veineuses profondes ou une embolie pulmonaire, une imagerie pertinente est indiquée.

Lavage bronchoalvéolaire (LBA)

Ce dernier peut être indiqué chez les patients présentant des manifestations pulmonaires, comme une suspicion d’hémorragie alvéolaire diffuse, pour confirmer le diagnostic et, plus fréquemment, pour obtenir des échantillons (liquide de lavage ou biopsies) afin d’exclure une infection ou, parfois, une tumeur maligne.

Biopsie

La biopsie tissulaire est utile dans la plupart des situations pour le diagnostic mais est également utile pour exclure d’autres diagnostics. Les biopsies doivent être recherchées dans les organes impliqués et jamais à l’aveugle (dans des sites non affectés). Les biopsies pulmonaires ouvertes et les biopsies rénales ont le meilleur rendement. Une inflammation granulomateuse n’est pas observée, un autre point différenciant l’AMP du GPA. Une capillarite pulmonaire peut être observée sur les biopsies pulmonaires.

Les autres caractéristiques d’accompagnement sur l’histopathologie du poumon comprennent la fibrose interstitielle, la bronchiolite (y compris la bronchiolite oblitérante), et des preuves d’hémorragie alvéolaire fraîche et ancienne (y compris des macrophages chargés d’hémosidérine). Des caractéristiques compatibles avec une vascularite (infiltration transmurale avec des leucocytes, gonflement des cellules endothéliales, leucocytoclasie, thrombose) peuvent être observées dans d’autres spécimens de tissus tels que des biopsies de la peau.

La biopsie rénale dans l’AMP est identique à celle de la GPA et révèle une glomérulonéphrite nécrosante à croissants, avec des complexes immuns peu nombreux/absents en immunofluorescence ou en microscopie électronique (dite  » pauci-immune « ). Une inflammation ou une fibrose interstitielle peut également être observée. Si un vaisseau de taille moyenne est présent dans la biopsie, il peut présenter des signes de vascularite sous la forme d’une inflammation transmurale, d’une nécrose fibrinoïde et d’une thrombose luminale.

Diagnostic/Prognose

Le diagnostic d’AMP repose sur une combinaison de caractéristiques cliniques compatibles, de sérologie et de résultats de la biopsie tissulaire. Le pronostic dépend de la gravité de la maladie/de l’atteinte des organes, de l’organe spécifique concerné, du délai de traitement et du choix du traitement.

Controverses

Tests ANCA

L’association p-ANCA/anti-MPO (~ 80 %) présente une spécificité élevée pour le diagnostic de l’AMP. Cependant, la positivité des ANCA n’est pas une condition préalable au diagnostic. Comme pour la GPA, une augmentation du titre des ANCA (si des tests en série sont effectués) ne doit pas être une raison suffisante pour intensifier l’immunosuppression, mais un suivi clinique plus étroit peut être justifié.

Imagerie thoracique

L’imagerie thoracique par tomodensitométrie sans contraste est un outil précieux pour avoir un aperçu de l’activité de la maladie de l’AMP impliquant les poumons, en particulier pendant les rechutes asymptomatiques. Il n’existe pas de directives concernant la fréquence de l’imagerie thoracique CT en série. Cependant, l’imagerie thoracique CT doit être réalisée pour évaluer l’activité de la maladie, en particulier lorsque des changements majeurs dans le traitement sont envisagés (comme le passage d’une immunosuppression d’induction à une immunosuppression d’entretien ou la réinstauration d’un traitement d’induction pour une rechute de la maladie).

Nécessité d’une biopsie tissulaire

La biopsie peut être inutile en présence de caractéristiques cliniques fortement compatibles accompagnées d’une sérologie ANCA positive compatible avec une exclusion raisonnable d’une infection ou d’autres diagnostics. Cependant, la biopsie est nécessaire dans la plupart des cas pour confirmer le diagnostic et exclure d’autres diagnostics concurrents, ainsi que pour avoir un aperçu de la gravité de la maladie.

Comment les patients atteints de polyangéite microscopique (PMA) doivent-ils être pris en charge ?

La stratégie de traitement de la PMA suit celle de la GPA, car la plupart des données concernant le traitement proviennent d’essais ayant inclus des patients atteints des deux maladies (sous le terme de  » vascularite associée aux ANCA « ). Le traitement doit être instauré en urgence après confirmation du diagnostic. Chez les patients présentant des manifestations sévères menaçant les organes ou le pronostic vital, des glucocorticoïdes à forte dose peuvent être utilisés même si la confirmation du diagnostic est en cours.

Le traitement de l’AMP comporte deux étapes : l’induction de la rémission et le maintien de la rémission.

Le traitement d’induction comprend des glucocorticoïdes à forte dose (typiquement de la prednisone à 1 mg/kg/jour avec ou sans méthylprednisolone intraveineuse précédente de 1000 mg pour 3 doses) ainsi que du méthotrexate (MTX) ou du rituximab (RTX) pour la maladie non sévère et le cyclophosphamide (CYC) ou le RTX pour la maladie sévère doit être utilisé.

L’AMP sévère non traitée a une mortalité élevée. Les glucocorticoïdes constituent la pierre angulaire du traitement. Le choix du deuxième agent est déterminé par la gravité de la maladie, qui peut être vérifiée à l’aide du Five Factor Score. Bien que l’utilisation du CYC pour l’induction de la rémission ait constitué une avancée majeure dans le traitement, son administration sur des périodes prolongées présente une toxicité importante.

En 2010, l’étude RAVE aux États-Unis et l’étude RITUXIVAS en Europe ont comparé le rituximab (RTX) et le CYC pour l’induction de la rémission chez les patients atteints à la fois de GPA et de MPA. L’étude comprenait des patients avec un nouveau diagnostic et une maladie récurrente.

Dans l’étude RAVE, RTX était non inférieur à CYC pour induire une rémission chez les patients avec un nouveau diagnostic de GPA/MPA, tandis que chez les patients avec une maladie récurrente, il était supérieur à CYC. Le RTX a été approuvé par la FDA en 2011 pour le traitement des patients atteints de GPA/MPA. Cependant, la disponibilité du RTX n’a pas rendu inutile l’utilisation du CYC et a toujours sa place dans la prise en charge des patients atteints d’AMP sévère. Les glucocorticoïdes sont généralement réduits progressivement après le premier mois de traitement par glucocorticoïdes à haute dose.

Dans une analyse post hoc de l’étude RAVE, chez les patients atteints de maladie rénale dans les groupes CYC et RTX, aucune différence dans les taux de rémission ou d’augmentation du DFG à 18 mois n’a été observée en fonction du type d’ANCA, du diagnostic (GPA versus polyangéite microscopique), ou du nouveau diagnostic versus rechute lors de l’enrôlement.

La voie d’administration de CYC est controversée. Le CYC oral quotidien est administré à raison de 2 mg/kg/jour par voie orale tandis que le CYC intraveineux est administré à raison de 15 mg/kg toutes les 2 semaines pour les trois premières doses, toutes les 3 semaines par la suite jusqu’à la rémission, puis pendant 3 mois supplémentaires (protocole de l’étude CYCLOPS), généralement pour un maximum de 6 mois. La dose pulsée maximale autorisée dans l’étude CYCLOPS était de 1,2 gramme.

Il n’y avait pas de différence dans le temps de rémission dans les deux groupes ou dans la proportion de patients de chaque groupe atteignant la rémission. Bien qu’il y ait eu une différence dans les taux de rechute (13 patients dans le groupe IV contre six patients dans le groupe oral), l’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour détecter ces différences. Chez les patients présentant une maladie non sévère, le MTX en association avec des glucocorticoïdes à forte dose est efficace pour obtenir une rémission de la maladie (une approche empruntée au succès du MTX dans la GPA).

Le MTX doit être débuté à 15 mg/semaine et augmenté à 20-25 mg/semaine (l’administration sous-cutanée doit être envisagée à des doses hebdomadaires de >20 mg) sur 2-4 semaines selon la tolérance. Le MTX doit être évité chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal important.

Le rôle des échanges plasmatiques (plasmaphérèse) (PLEX) dans la prise en charge de l’AMP n’est pas clair. Chez les patients présentant des manifestations sévères, telles qu’une glomérulonéphrite rapidement progressive (RPGN) ou une hémorragie alvéolaire diffuse résistant au traitement d’induction standard, la plasmaphérèse peut avoir un rôle pour obtenir un contrôle rapide de l’inflammation.

Dans l’étude MEPEX, un essai contrôlé randomisé (ECR) incluant des patients atteints à la fois de RPGN et d’AMP avec une atteinte rénale sévère (biopsie prouvée et créatinine >5.8 mg/dL), l’utilisation de sept cycles de PLEX en plus du cyclophosphamide et de la prednisolone par voie orale a permis à une plus grande proportion de patients d’être indépendants de la dialyse à 3 mois (critère principal) par rapport aux patients ayant reçu 3000 mg de méthylprednisolone. Cependant, après un an de suivi, la survie des patients était comparable dans les deux groupes. Il n’y a pas d’ECR existant concernant l’utilisation des échanges plasmatiques chez les patients atteints d’hémorragie alvéolaire diffuse grave.

Une étude en cours, PEXIVAS (plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil antibody associated vasculitis : an international randomized controlled trial) pourrait être en mesure de fournir des données supplémentaires concernant le rôle du PLEX dans la prise en charge des patients atteints d’AMP. Si la décision est prise d’utiliser le RTX, le PLEX doit précéder le traitement par RTX, car il peut être éliminé de la circulation par le PLEX.

La période d’induction est généralement de 3-4 mois, mais chez les rares patients présentant une maladie active couvée, elle peut être étendue à 6 mois. Une fois la rémission obtenue, le CYC passe à une immunosuppression d’entretien telle que le MTX ou l’azathioprine (AZA) ou le mycophénolate mofétil (MMF) (en fonction de l’efficacité du MMF dans la GPA). Chez les patients qui étaient sous MTX pour le traitement d’induction, celui-ci est poursuivi avec une diminution continue des glucocorticoïdes.

Le choix de l’immunosuppression d’entretien doit être individualisé en fonction des comorbidités, des préférences du patient et du médecin, et du risque de toxicité des médicaments. Par exemple, le MTX est relativement contre-indiqué chez les patients souffrant d’une maladie hépatique ou rénale, tandis que l’azathioprine est contre-indiquée chez les patients homozygotes récessifs pour le gène de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) (0,3 % de la population).

A la suite de l’efficacité du RTX en tant qu’agent d’induction, il existe un intérêt croissant concernant son rôle en tant qu’immunosuppresseur d’entretien possible dans la GPA. Le groupe français d’étude de la vascularite a publié une étude randomisée (MAINRITSAN) portant sur 115 patients atteints de GPA nouvellement diagnostiquée ou en rechute, de polyangéite microscopique ou de vascularite associée aux ANCA limitée aux reins, assignés soit au RTX 500 mg aux jours 0 et 14 (induction) et aux mois 6, 12 et 18 après l’entrée dans l’étude, soit à l’azathioprine quotidienne jusqu’à 22 mois. Les patients ont été suivis jusqu’au 28ème mois. Ils ont signalé une proportion plus élevée de patients en rechute dans le groupe azathioprine par rapport au groupe RTX. Aux États-Unis, un essai contrôlé randomisé du RTX par rapport à l’azathioprine (RITAZAREM) est actuellement en cours (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01697267).

Tous les immunosuppresseurs utilisés pour traiter l’AMP sont associés à des toxicités considérables. Par conséquent, on ne saurait trop insister sur la surveillance clinique et de laboratoire chez les patients atteints d’AMP sous immunosuppression. Il n’existe pas de lignes directrices officielles pour la surveillance de la toxicité des médicaments ; cependant, certaines recommandations peuvent être faites. Les patients doivent subir une numération sanguine complète (NFS) mensuelle, un panel métabolique complet, une analyse des réactifs de phase aiguë (vitesse de sédimentation et protéine C-réactive) et une analyse d’urine, même lorsqu’ils sont en rémission et plus fréquemment pendant les phases aiguës de la maladie et pendant l’ajustement du traitement.

Les patients sous CYC peuvent développer des toxicités hématologiques, telles qu’une leucopénie significative (définie par une numération leucocytaire <4000/mm3 et une numération absolue des neutrophiles <1500/mm3), en raison des effets cumulatifs du CYC oral quotidien. Les patients sous CYC reçoivent également des glucocorticoïdes concomitants à forte dose, ce qui aggrave le risque d’infection grave. La surveillance de la leucopénie n’évalue pas les aspects fonctionnels de la dysfonction leucocytaire causée par le CYC, mais elle est peu coûteuse et peut-être rentable pour prévenir les infections potentiellement graves.

La surveillance hebdomadaire de la NFS chez les patients sous CYC s’est avérée potentiellement rentable pour prévenir la leucopénie grave et l’infection qui en découle chez les patients atteints d’AMP, par rapport à la surveillance mensuelle de la NFS ; cela n’a pas été étudié dans l’AMP, mais est probablement applicable à cette maladie également. Chez les patients sans atteinte rénale initiale, l’enseignement de la bandelette urinaire hebdomadaire à domicile peut aider à détecter précocement les rechutes rénales.

Les patients présentant des rechutes non sévères de l’AMP après un traitement d’induction par rituximab ou cyclophosphamide bénéficient de l’utilisation temporaire d’une dose plus élevée de glucocorticoïdes, mais peuvent avoir besoin d’un changement de l’immunosuppression d’entretien de fond pour conjurer les rechutes fréquentes.

On ne saurait trop insister sur l’importance des traitements prophylactiques adjuvants. Comme pour les patients atteints de GPA, les patients atteints d’AMP sous glucocorticoïdes à haute dose et un deuxième immunosuppresseur (CYC, RTX, MTX, AZA ou MMF) doivent recevoir une prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii (PJP)(triméthoprime-sulfaméthoxazole, pentamidine inhalée, dapsone ou atovaquone). La durée exacte de la prophylaxie par PJP n’est pas claire.

Puisque l’on s’attend à ce que les patients atteints d’AMP soient également sous glucocorticoïdes à relativement long terme, une supplémentation en calcium et en vitamine D devrait être utilisée. Un test de densité osseuse (absorptiométrie à rayons X à double énergie ) doit être effectué conformément aux directives de gestion de l’ostéoporose.

Que deviennent les patients atteints d’AMP ?

Un traitement rapide peut conduire à des résultats optimaux chez les patients atteints d’AMP. La mortalité au cours de la première année de la maladie est attribuable à la fois à l’infection et à la maladie non contrôlée. Comme indiqué ci-dessus, on ne saurait trop insister sur une surveillance étroite, même pendant les périodes de rémission clinique. On rapporte que les patients atteints d’AMP ont des rechutes moins fréquentes que les patients atteints de GPA, cependant, cela peut ne pas être vrai chez un patient individuel.

L’hémorragie alvéolaire (sévère ou récurrente) peut entraîner une fibrose pulmonaire qui peut altérer significativement la fonction pulmonaire à cause des dommages résultants. L’atteinte rénale peut également être grave et conduire à des lésions rénales, avec ensuite une maladie rénale chronique/une maladie rénale terminale et la nécessité d’une thérapie de remplacement rénal à long terme ou d’une transplantation. Les patients atteints de neuropathie peuvent présenter une morbidité à long terme. Il est très difficile de prédire les résultats ou de faire un pronostic sur la récupération de la fonction nerveuse chez ces patients.

L’indice de dommages de la vascularite (VDI) est utilisé pour documenter les dommages aux organes chez les patients atteints d’AMP. Les manifestations qui sont qualifiées de dommages doivent être présentes depuis au moins 3 mois. D’autres comorbidités induites par les glucocorticoïdes, telles que la prise de poids, l’intolérance au glucose/diabète sucré, peuvent également être imprévisibles en termes de réversibilité après la diminution progressive des glucocorticoïdes.

Comment utiliser les soins en équipe ?

Les consultations avec les spécialistes sont déterminées par le ou les organes affectés. L’implication d’un pneumologue et d’un néphrologue est probablement nécessaire dans la prise en charge des manifestations pulmonaires et rénales graves de l’AMP. D’autres spécialistes peuvent être amenés à s’impliquer pour des manifestations spécifiques de la maladie.

Y a-t-il des directives de pratique clinique pour éclairer la prise de décision ?

Il n’existe pas de directives cliniques formelles pour la prise de décision chez les patients atteints d’AMP.

Autres considérations

Durée de séjour typique : 3 à 5 jours au moment du diagnostic pour l’évaluation et l’administration de la glucocorticothérapie intraveineuse initiale.

Quelles sont les données probantes ?

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