Warfarine et effets indésirables des médicaments
US Pharm. 2008;33(2):22-25.
La warfarine, l’anticoagulant oral le plus fréquemment utilisé pour contrôler et prévenir les troubles thromboemboliques, est de plus en plus répandue chez les personnes âgées.1,2 Le débat se poursuit cependant sur les risques associés au traitement, même si son utilisation a été largement étudiée dans la population gériatrique.3 En fait, les avertissements de la boîte noire pour le traitement par warfarine incluent l’âge de plus de 65 ans comme facteur de risque spécifique de saignement. Bien que les personnes âgées tirent le plus grand bénéfice d’un traitement anticoagulant, elles font preuve d’une réactivité accrue à la warfarine, et les pharmaciens doivent assurer une surveillance qui est délivrée avec une plus grande vigilance dans cette population.1,4
Aux États-Unis, environ deux millions de personnes utilisent la warfarine comme traitement d’entretien dans le traitement de la fibrillation auriculaire ou pour prévenir la coagulation sanguine après une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, une fracture ou une intervention chirurgicale5. La warfarine sodique (Coumadin), introduite sur le marché américain en 1954, continue de figurer en bonne place parmi les médicaments délivrés sur ordonnance – plus de 30 millions en 2006.6-8 D’un patient à l’autre, les dosages varient considérablement, avec une différence de dix fois la puissance entre le comprimé le moins puissant et le plus puissant. Même pour un patient donné, la posologie est souvent ajustée pour tenir compte d’une réponse due à des interactions avec d’autres médicaments, des compléments alimentaires, des produits à base de plantes, des aliments et de l’alcool, ce qui entraîne une gestion exigeante en temps, tant pour le prestataire de soins que pour le patient. Arriver à la dose spécifique qui évite les complications hémorragiques tout en obtenant une suppression suffisante de la thrombose nécessite une compréhension approfondie de la pharmacologie unique du médicament.
Les cliniques d’anticoagulation fonctionnent depuis plus de trois décennies pour prendre en charge les patients recevant de la warfarine avec sa relation doseñréponse complexe ; cependant, une utilisation sûre et efficace reste un défi en raison des multiples facettes du potentiel de modification de la réponse au traitement (TABLEAU 1).2,6,9 Cette difficulté souligne la nécessité pour tous les pharmaciens participant aux soins des patients sous warfarine de surveiller étroitement le traitement – du pharmacien spécialisé en anticoagulation au pharmacien d’officine, en passant par le pharmacien-conseil et le pharmacien hospitalier – dans tous les milieux de soins de santé afin que le continuum des soins ne soit pas interrompu. Cette notion de surveillance globale et l’importance de l’implication du pharmacien dans l’évolution du patient sous warfarine sont représentées dans le principe suivant de la pharmacothérapie : » L’observation attentive de la réponse du patient au traitement est nécessaire pour confirmer l’efficacité, prévenir, détecter ou gérer les effets indésirables, évaluer l’observance et déterminer la nécessité d’ajuster la posologie ou d’interrompre le traitement médicamenteux. »10
Visites aux urgences
Une vaste étude récente portant sur les visites aux urgences pour les effets indésirables chez les personnes de 65 ans ou plus a révélé que, mis à part le faible pourcentage (3.6 %) de visites pour des événements indésirables liés à des médicaments considérés comme étant toujours potentiellement inappropriés chez les personnes âgées (c’est-à-dire, selon les critères de Beers), environ un tiers de toutes les visites concernaient des événements indésirables associés à la warfarine (17,3 %), à l’insuline (13,0 %) et à la digoxine (3,2 %).11,12 Les chercheurs ont indiqué que, compte tenu de la fréquence de prescription, le risque de visites aux urgences liées à la warfarine, à l’insuline et à la digoxine est 35 fois plus élevé que le risque de visites liées aux médicaments répondant aux critères de Beers.12 Les chercheurs ont suggéré que des mesures de performance et des interventions ciblant l’utilisation de la warfarine, de l’insuline et de la digoxine pourraient prévenir davantage de visites aux urgences pour des événements indésirables.12†
Principaux problèmes et événements indésirables
Les personnes âgées peuvent être plus sujettes à une anticoagulation excessive secondaire à des comorbidités, des carences nutritionnelles et des interactions médicamenteuses multiples.1 Les hémorragies sont la complication la plus fréquente du traitement par warfarine, contribuant aux visites aux urgences liées aux médicaments, à la morbidité, à la mortalité et à l’augmentation des dépenses de santé. Le risque accru de chutes dans cette population est également un facteur lié aux saignements.1 Les pharmaciens doivent noter que la warfarine est contre-indiquée chez un patient qui a des antécédents de chutes ou qui présente un risque important de chute.13
Saignement : Le principal effet indésirable de la warfarine est le saignement.1 Le facteur de risque de saignement le plus puissant est l’intensité de l’anticoagulation (ex, rapport normalisé international > 4,0) ; les autres sont l’âge supérieur à 65 ans, le début du traitement (premières semaines), les comorbidités (maladie cérébrovasculaire, insuffisance rénale, tumeur maligne), les antécédents de saignement gastro-intestinal, l’utilisation concomitante d’antiplaquettaires ou d’AINS, une intervention chirurgicale, un traumatisme ou une chute récente, une consommation importante d’alcool et une réponse instable à l’anticoagulation1. Les patients présentant deux ou trois facteurs de risque ont une incidence considérablement plus élevée d’hémorragies associées à la warfarine que ceux qui n’en présentent qu’un seul ou aucun.14 Les modifications de la posologie doivent être effectuées avec plus de prudence chez le patient gériatrique.1 La référence 13 fournit des tableaux complets pour les plages d’INR (en fonction de l’indication) et la prise en charge d’un INR élevé (sans hémorragie significative, hémorragie grave ou hémorragie potentiellement mortelle), une liste exhaustive des interactions médicamenteuses de la warfarine (y compris des informations sur le CYP-450) et des questions spécifiques à la gériatrie concernant la posologie et l’administration13.
On rappelle au lecteur l’importance de la surveillance post-commercialisation avec les nouveaux médicaments ; son importance a été illustrée par le médicament célécoxib, qui n’a montré aucune interaction dans les études de phase 2, mais qui a ensuite été soupçonné de potentialiser l’effet de la warfarine dans plusieurs rapports de cas.15 En outre, le clinicien ne doit pas négliger les interactions potentielles avec les médicaments à base de plantes moins bien réglementés. En raison de ces considérations, l’INR doit être mesuré plus fréquemment lorsque pratiquement n’importe quel médicament ou phytothérapie est ajouté ou retiré du régime médicamenteux d’un patient sous warfarine.14 De plus, il est considéré comme une bonne pratique générale de surveiller la réponse par des déterminations supplémentaires de l’INR dans la période suivant immédiatement la sortie de l’hôpital.16
Traitement combiné par l’aspirine et la warfarine : Après un syndrome coronarien aigu (c’est-à-dire la formation d’un caillot à la suite d’une rupture de plaque), une anticoagulation par warfarine est envisagée en plus de l’aspirine chez certains patients (par exemple, thrombus ventriculaire gauche ; anomalies étendues du mouvement de la paroi ventriculaire à l’échocardiogramme cardiaque ; antécédents de maladie thromboembolique ou de fibrillation auriculaire chronique).17 Les patients recevant un traitement combiné par warfarine et aspirine présentent un risque accru de saignement mineur et majeur18.† En ce qui concerne l’observance, il a été démontré que les personnes suivant ce traitement combiné sont deux à trois fois plus susceptibles d’interrompre leur traitement.18 Même si la warfarine en association avec l’aspirine est supérieure à l’aspirine en monothérapie, elle n’est actuellement recommandée comme régime privilégié dans les directives de pratique par aucune association professionnelle chez les patients autres que ceux mentionnés précédemment.18
Effets indésirables non hémorragiques : L’effet secondaire le plus important de la warfarine, autre que l’hémorragie, est la nécrose cutanée. Bien que peu fréquente, son apparition est soudaine, elle est causée par une thrombose étendue des veinules et des capillaires dans la graisse sous-cutanée, et elle est reconnue par une nécrose cutanée en plaques observée entre le troisième et le huitième jour du début du traitement.14 Bien que la pathogénie complète de cette complication soit incertaine et que des rapports établissent un lien entre la nécrose cutanée induite par la warfarine et une déficience en protéine C et, moins fréquemment, une déficience en protéine S, cette condition survient également chez des patients qui ne présentent pas ces problèmes.14 Comme la warfarine est considérée comme contre-indiquée chez ces personnes et que le traitement à long terme par l’héparine est peu pratique et associé à l’ostéoporose, il convient d’arrêter immédiatement la warfarine, d’administrer de la vitamine K et d’instaurer un traitement par héparine non fractionnée à pleine dose ou par héparine de faible poids moléculaire.1 †La warfarine doit être reprise avec une extrême prudence, voire pas du tout, chez les patients ayant des antécédents de nécrose cutanée.1
Erreurs de médication : Une erreur de médication est certainement l’une des nombreuses circonstances qui peuvent potentiellement altérer un résultat thérapeutique souhaité d’un traitement médicamenteux (TABLEAU 1). En général, les erreurs de prescription sont fréquentes, et les personnes âgées sont particulièrement à risque.9 Une erreur médicamenteuse résulte le plus souvent de la confusion du patient sur la façon de prendre ses médicaments.9 Les instructions de dosage doivent donc être complètement expliquées. Il faut fournir un emballage pratique et sûr avec un étiquetage clair, discuter des conditions de conservation appropriées et noter la date d’expiration. Un emballage non à l’épreuve des enfants devrait être fourni à une personne âgée pour éviter toute difficulté d’ouverture, tant que les enfants ne sont pas susceptibles d’avoir accès au produit.9 En outre, les pharmaciens sont encouragés à tenir une liste complète des problèmes et à obtenir des informations concernant tous les médicaments qui sont prescrits par tous les prestataires de soins de santé impliqués ; les OTC, les suppléments nutritionnels et les thérapies à base de plantes devraient également être inclus.
Facteurs nutritionnels : Des modifications de l’apport habituel en vitamine K peuvent entraîner des effets anticoagulants variables de la warfarine.19 Les besoins alimentaires en vitamine K sont d’environ 100 mcg par jour, et bien que la carence en vitamine K due à une alimentation inadéquate soit extrêmement rare, un patient ayant un apport limite peut devenir carencé dans une situation aiguë où la nourriture est retenue ou l’appétit diminué et où une antibiothérapie est nécessaire20. Une sensibilité exquise à la warfarine, qui n’est pas rare chez les personnes âgées, disparaît lorsque l’apport alimentaire est complété par 80 à 150 mcg de vitamine K par jour.20 Avec une supplémentation appropriée et régulière, l’apport alimentaire en vitamine K devient une considération mineure dans l’équation globale, la sensibilité à la warfarine revenant à la normale.20
La référence 1 fournit une liste exhaustive des interactions potentielles de la warfarine avec les produits à base de plantes et les produits nutritionnels, ainsi qu’un tableau notant la teneur en vitamine K de certains aliments.1
Pharmacogénétique : La pharmacogénétique fait référence aux variations de la réponse aux médicaments secondaires à la constitution génétique. On a prédit que la personnalisation future du dosage de la warfarine à l’aide de la technologie permettant de déterminer l’information génétique pourrait permettre d’économiser plus d’un milliard de dollars en soins de santé par année aux États-Unis21,22. Dans cette optique, en août 2007, la FDA a annoncé une nouvelle étiquette pour la warfarine qui, pour la première fois, traitait des facteurs génétiques liés au traitement. Sous la rubrique » Précautions » de la notice, on peut lire : » De nombreux facteurs, seuls ou combinés, y compris des changements dans le régime alimentaire, les médicaments, les plantes médicinales et les variations génétiques des enzymes CYP2C9 et VKORC1, peuvent influencer la réponse du patient à la warfarine « .23 Environ 10 % des différences dans les réponses des patients à la warfarine sont attribuées à des variations dans un gène codant pour l’enzyme CYP2C9 qui métabolise la warfarine.22,24 Le gène récemment identifié, la vitamine K époxyde réductase, ou VKORC1, est un élément clé du processus de coagulation et la cible principale de la warfarine.22,25
Conclusion
La surveillance complète, l’un des principes de la pharmacothérapie, est particulièrement importante dans le cadre du plan de soins pharmaceutiques pour le patient sous warfarine. En comprenant les effets indésirables potentiels de la warfarine, y compris les problèmes pharmacogénétiques et les sources et manifestations des erreurs de médication, le pharmacien peut être mieux équipé pour les identifier, les résoudre et les prévenir. La prise de conscience des principaux problèmes liés au traitement par la warfarine peut permettre d’établir un régime médicamenteux mieux adapté. On continue de confirmer l’idée que, chez les personnes âgées, les stratégies visant à diminuer les EIM en général devraient inclure un accent sur la warfarine.
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