Gentherapie

Siebziger Jahre und früher

Im Jahr 1972 verfassten Friedmann und Roblin einen Artikel in Science mit dem Titel „Gene therapy for human genetic disease?“ Rogers (1970) wurde mit dem Vorschlag zitiert, exogene gute DNA zu verwenden, um die defekte DNA bei Menschen zu ersetzen, die an genetischen Defekten leiden.

1980er JahreEdit

Im Jahr 1984 wurde ein Retrovirus-Vektorsystem entwickelt, das effizient fremde Gene in Säugetier-Chromosomen einfügen konnte.

Neunziger JahreBearbeiten

Die erste genehmigte klinische Gentherapieforschung in den USA fand am 14. September 1990 an den National Institutes of Health (NIH) unter der Leitung von William French Anderson statt. Die vierjährige Ashanti DeSilva wurde wegen eines Gendefekts behandelt, der bei ihr zu ADA-SCID, einem schweren Mangel des Immunsystems, führte. Das defekte Gen in den Blutzellen der Patientin wurde durch die funktionale Variante ersetzt. Ashantis Immunsystem wurde durch die Therapie teilweise wiederhergestellt. Die Produktion des fehlenden Enzyms wurde vorübergehend angeregt, aber die neuen Zellen mit funktionalen Genen wurden nicht gebildet. Nur mit den regelmäßigen Injektionen, die alle zwei Monate durchgeführt wurden, führte sie ein normales Leben. Die Wirkung war erfolgreich, aber vorübergehend.

Die Krebs-Gentherapie wurde 1992/93 eingeführt (Trojan et al. 1993). Die Behandlung von Glioblastoma multiforme, dem bösartigen Hirntumor, dessen Ausgang immer tödlich ist, erfolgte mit einem Vektor, der Antisense-IGF-I-RNA exprimiert (klinische Studie genehmigt durch NIH-Protokoll Nr. 1602 am 24. November 1993 und durch die FDA 1994). Diese Therapie stellt auch den Beginn der Krebsimmuntherapie dar, eine Behandlung, die sich aufgrund des Anti-Tumor-Mechanismus von IGF-I-Antisense, der mit starken immunologischen und apoptotischen Phänomenen zusammenhängt, als wirksam erweist.

1992 führte Claudio Bordignon, der an der Vita-Salute San Raffaele Universität arbeitete, das erste gentherapeutische Verfahren durch, bei dem hämatopoetische Stammzellen als Vektoren verwendet wurden, um Gene zur Korrektur von Erbkrankheiten zu liefern. Im Jahr 2002 führte diese Arbeit zur Veröffentlichung der ersten erfolgreichen Gentherapie-Behandlung für Adenosin-Deaminase-Mangel (ADA-SCID). Der Erfolg einer multizentrischen Studie zur Behandlung von Kindern mit SCID (schwere kombinierte Immunschwäche oder „Bubble Boy“-Krankheit) aus den Jahren 2000 und 2002 wurde in Frage gestellt, als zwei der zehn im Pariser Zentrum der Studie behandelten Kinder eine leukämieähnliche Erkrankung entwickelten. Die klinischen Studien wurden 2002 vorübergehend gestoppt, aber nach einer behördlichen Überprüfung des Protokolls in den USA, Großbritannien, Frankreich, Italien und Deutschland wieder aufgenommen.

Im Jahr 1993 wurde Andrew Gobea nach einem pränatalen genetischen Screening mit SCID geboren. Unmittelbar nach der Geburt wurde ihm Blut aus der Plazenta und der Nabelschnur seiner Mutter entnommen, um Stammzellen zu gewinnen. Das Allel, das für die Adenosin-Deaminase (ADA) kodiert, wurde gewonnen und in ein Retrovirus eingefügt. Retroviren und Stammzellen wurden gemischt, woraufhin die Viren das Gen in die Chromosomen der Stammzellen einfügten. Stammzellen, die das funktionierende ADA-Gen enthielten, wurden in Andrews Blut injiziert. Außerdem wurden wöchentlich Injektionen des ADA-Enzyms verabreicht. Vier Jahre lang stellten T-Zellen (weiße Blutkörperchen), die von den Stammzellen produziert wurden, mit Hilfe des ADA-Gens ADA-Enzyme her. Nach vier Jahren war eine weitere Behandlung notwendig.

Der Tod von Jesse Gelsinger im Jahr 1999 behinderte die Gentherapie-Forschung in den USA. Infolgedessen setzte die FDA mehrere klinische Studien aus, bis die ethischen und verfahrenstechnischen Praktiken neu bewertet wurden.

2000er-Jahre

Die modifizierte Krebs-Gentherapie-Strategie mit Antisense-IGF-I-RNA (NIH n˚ 1602) unter Verwendung des Antisense- / Triple-Helix-Anti-IGF-I-Ansatzes wurde 2002 in den klinischen Wiley-Gentherapie-Studien n˚ 635 und 636 registriert. Der Ansatz hat vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von sechs verschiedenen bösartigen Tumoren gezeigt: Glioblastom, Krebserkrankungen der Leber, des Dickdarms, der Prostata, der Gebärmutter und des Eierstocks (Collaborative NATO Science Programme on Gene Therapy USA, Frankreich, Polen n˚ LST 980517 unter der Leitung von J. Trojan) (Trojan et al., 2012). Diese Antisense-/Triple-Helix-Therapie hat sich als effizient erwiesen, da der Mechanismus gleichzeitig die IGF-I-Expression auf Translations- und Transkriptionsebene stoppt und so die anti-tumoralen Immun- und apoptotischen Phänomene verstärkt.

Bearbeitung

Die Sichelzellkrankheit kann in Mäusen behandelt werden. Bei den Mäusen – die im Wesentlichen den gleichen Defekt haben, der auch beim Menschen Fälle verursacht – wurde ein viraler Vektor verwendet, um die Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) zu induzieren, das normalerweise kurz nach der Geburt nicht mehr produziert wird. Beim Menschen lindert die Verwendung von Hydroxyharnstoff zur Stimulierung der HbF-Produktion vorübergehend die Sichelzellsymptome. Die Forscher zeigten, dass diese Behandlung ein dauerhafteres Mittel ist, um die therapeutische HbF-Produktion zu erhöhen.

Ein neuer gentherapeutischer Ansatz reparierte Fehler in der Boten-RNA, die von defekten Genen stammen. Diese Technik hat das Potenzial, Thalassämie, Mukoviszidose und einige Krebsarten zu behandeln.

Forscher schufen Liposomen mit einem Durchmesser von 25 Nanometern, die therapeutische DNA durch Poren in der Kernmembran transportieren können.

2003Edit

Im Jahr 2003 fügte ein Forscherteam zum ersten Mal Gene in das Gehirn ein. Sie verwendeten Liposomen, die mit einem Polymer namens Polyethylenglykol beschichtet sind, das im Gegensatz zu viralen Vektoren klein genug ist, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Kurze Stücke doppelsträngiger RNA (short, interfering RNAs oder siRNAs) werden von Zellen verwendet, um RNA einer bestimmten Sequenz abzubauen. Wenn eine siRNA so gestaltet ist, dass sie mit der RNA übereinstimmt, die von einem fehlerhaften Gen kopiert wird, dann wird das abnormale Proteinprodukt dieses Gens nicht produziert.

Gendicine ist eine Krebs-Gentherapie, die das Tumorsuppressor-Gen p53 mit Hilfe eines manipulierten Adenovirus liefert. Im Jahr 2003 wurde es in China für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich zugelassen.

2006Edit

Im März gaben Forscher den erfolgreichen Einsatz der Gentherapie zur Behandlung von zwei erwachsenen Patienten mit X-chromosomaler chronischer Granulomatose bekannt, einer Krankheit, die myeloische Zellen befällt und das Immunsystem schädigt. Die Studie ist die erste, die zeigt, dass Gentherapie das myeloische System behandeln kann.

Im Mai berichtete ein Team über eine Möglichkeit, das Immunsystem daran zu hindern, ein neu zugeführtes Gen abzustoßen. Ähnlich wie bei der Organtransplantation ist die Gentherapie von diesem Problem geplagt. Normalerweise erkennt das Immunsystem das neue Gen als fremd und stößt die Zellen, die es tragen, ab. Die Forschung nutzte ein neu aufgedecktes Netzwerk von Genen, die durch Moleküle reguliert werden, die als microRNAs bekannt sind. Diese natürliche Funktion machte ihr therapeutisches Gen in Zellen des Immunsystems selektiv unkenntlich und schützte es vor der Entdeckung. Mäuse, die mit dem Gen infiziert wurden, das eine Immunzellen-Zielsequenz der microRNA enthielt, stießen das Gen nicht ab.

Im August behandelten Wissenschaftler erfolgreich ein metastasierendes Melanom bei zwei Patienten, indem sie Killer-T-Zellen einsetzten, die genetisch darauf ausgerichtet waren, die Krebszellen anzugreifen.

Im November berichteten Forscher über den Einsatz von VRX496, einer genbasierten Immuntherapie zur Behandlung von HIV, die einen lentiviralen Vektor verwendet, um ein Antisense-Gen gegen die HIV-Hülle zu liefern. In einer klinischen Phase I-Studie wurden fünf Probanden mit chronischer HIV-Infektion behandelt, die auf mindestens zwei antiretrovirale Therapien nicht angesprochen hatten. Eine einzelne intravenöse Infusion von autologen CD4-T-Zellen, die genetisch mit VRX496 modifiziert wurden, wurde gut vertragen. Alle Patienten hatten eine stabile oder verringerte Viruslast; vier der fünf Patienten hatten stabile oder erhöhte CD4-T-Zellzahlen. Alle fünf Patienten hatten eine stabile oder erhöhte Immunantwort auf HIV-Antigene und andere Krankheitserreger. Dies war die erste Auswertung eines lentiviralen Vektors, der in einer klinischen Studie am Menschen in den USA verabreicht wurde.

2007Edit

Im Mai gaben Forscher die erste Gentherapie-Studie für eine erbliche Netzhauterkrankung bekannt. Die erste Operation wurde Anfang 2007 an einem 23-jährigen Briten, Robert Johnson, durchgeführt.

2008Edit

Die Lebersche kongenitale Amaurose ist eine erbliche Erblindungskrankheit, die durch Mutationen im RPE65-Gen verursacht wird. Die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie an Kindern wurden im April veröffentlicht. Die Verabreichung von rekombinantem adeno-assoziiertem Virus (AAV), das RPE65 trägt, führte zu positiven Ergebnissen. Im Mai berichteten zwei weitere Gruppen über positive Ergebnisse in unabhängigen klinischen Studien, in denen die Gentherapie zur Behandlung der Erkrankung eingesetzt wurde. In allen drei klinischen Studien erlangten die Patienten ein funktionelles Sehvermögen ohne erkennbare Nebenwirkungen.

2009Edit

Im September gelang es Forschern, Totenkopfäffchen trichromatisches Sehen zu verleihen. Im November 2009 konnten Forscher eine tödliche genetische Störung namens Adrenoleukodystrophie bei zwei Kindern aufhalten, indem sie einen Lentivirus-Vektor verwendeten, um eine funktionierende Version von ABCD1, dem Gen, das bei der Störung mutiert ist, zu verabreichen.

2010Edit

2010Edit

In einer Veröffentlichung vom April wurde berichtet, dass eine Gentherapie die Achromatopsie (Farbenblindheit) bei Hunden durch gezieltes Ansprechen der Zapfenphotorezeptoren behandelte. Die Zapfenfunktion und das Tagessehen wurden bei zwei jungen Exemplaren für mindestens 33 Monate wiederhergestellt. Bei älteren Hunden war die Therapie weniger effizient.

Im September wurde bekannt, dass in Frankreich ein 18-jähriger männlicher Patient mit Beta-Thalassämie major erfolgreich behandelt wurde. Beta-Thalassämie major ist eine vererbte Blutkrankheit, bei der das Beta-Hämoglobin fehlt und die Patienten auf regelmäßige, lebenslange Bluttransfusionen angewiesen sind. Bei dem Verfahren wurde ein lentiviraler Vektor verwendet, um das menschliche ß-Globin-Gen in gereinigte Blut- und Knochenmarkzellen zu transduzieren, die dem Patienten im Juni 2007 entnommen wurden. Die Hämoglobinwerte des Patienten lagen stabil bei 9 bis 10 g/dL. Etwa ein Drittel des Hämoglobins enthielt die durch den viralen Vektor eingeführte Form und Bluttransfusionen waren nicht erforderlich. Weitere klinische Studien wurden geplant. Knochenmarktransplantationen sind die einzige Heilung für Thalassämie, aber 75 % der Patienten finden keinen passenden Spender.

Die Immuntherapie mit modifiziertem Antigen-, Antisense-/Triple-Helix-Ansatz wurde 2010/11 in Südamerika an der Universität La Sabana in Bogota eingeführt (Ethikkommission 14. Dezember 2010, Nr. P-004-10). Unter Berücksichtigung des ethischen Aspekts der Gendiagnostik und Gentherapie, die auf IGF-I abzielt, wurden die IGF-I exprimierenden Tumoren, d. h. Lungen- und Epidermiskarzinome, behandelt (Trojan et al. 2016).

2016

In den Jahren 2007 und 2008 wurde ein Mann (Timothy Ray Brown) durch eine wiederholte hämatopoetische Stammzelltransplantation (siehe auch allogene Stammzelltransplantation, allogene Knochenmarktransplantation, Allotransplantation) mit einer Doppel-Delta-32-Mutation, die den CCR5-Rezeptor außer Kraft setzt, von HIV geheilt. Diese Heilung wurde 2011 von der medizinischen Fachwelt akzeptiert. Sie erforderte eine vollständige Entfernung des vorhandenen Knochenmarks, was sehr belastend ist.

Im August wurde bestätigt, dass zwei von drei Probanden einer Pilotstudie von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) geheilt wurden. Die Therapie nutzte gentechnisch veränderte T-Zellen, um Zellen anzugreifen, die das CD19-Protein exprimieren, um die Krankheit zu bekämpfen. Im Jahr 2013 gaben die Forscher bekannt, dass 26 von 59 Patienten eine komplette Remission erreicht hatten und der ursprüngliche Patient tumorfrei geblieben war.

Die humane HGF-Plasmid-DNA-Therapie von Kardiomyozyten wird als potenzielle Behandlung der koronaren Herzkrankheit sowie als Behandlung für die Schäden, die nach einem Herzinfarkt am Herzen auftreten, untersucht.

Im Jahr 2011 wurde Neovasculgen in Russland als erstes Gentherapie-Medikament seiner Klasse zur Behandlung der peripheren Arterienerkrankung, einschließlich der kritischen Extremitätenischämie, registriert; es liefert das Gen, das für VEGF kodiert. Neovasculogen ist ein Plasmid, das den CMV-Promotor und die 165 Aminosäuren umfassende Form von VEGF kodiert.

2012Edit

Die FDA genehmigte im Juli eine klinische Studie der Phase 1 an Thalassämie-Hauptpatienten in den USA für 10 Teilnehmer. Die Studie soll bis 2015 fortgesetzt werden.

Im Juli 2012 empfahl die Europäische Arzneimittelagentur die Zulassung einer gentherapeutischen Behandlung zum ersten Mal in Europa oder den USA. Die Behandlung verwendet Alipogene tiparvovec (Glybera), um den Lipoproteinlipasemangel auszugleichen, der schwere Pankreatitis verursachen kann. Die Empfehlung wurde von der Europäischen Kommission im November 2012 bestätigt und die kommerzielle Einführung begann Ende 2014. Die Kosten für Alipogene tiparvovec beliefen sich 2012 auf rund 1,6 Millionen US-Dollar pro Behandlung und wurden 2015 auf 1 Million US-Dollar revidiert, womit es zu diesem Zeitpunkt das teuerste Medikament der Welt war. Seit 2016 haben nur die in klinischen Studien behandelten Patienten und ein Patient, der den vollen Preis für die Behandlung bezahlt hat, das Medikament erhalten.

Im Dezember 2012 wurde berichtet, dass 10 von 13 Patienten mit Multiplem Myelom drei Monate nach der Injektion einer Behandlung mit gentechnisch veränderten T-Zellen, die sich gegen die Proteine NY-ESO-1 und LAGE-1 richten, die nur auf krebsartigen Myelomzellen vorkommen, in Remission „oder sehr nahe daran“ waren.

2013Edit

Im März berichteten Forscher, dass drei von fünf erwachsenen Probanden, die an akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankt waren, fünf Monate bis zwei Jahre in Remission waren, nachdem sie mit gentechnisch veränderten T-Zellen behandelt worden waren, die Zellen mit CD19-Genen auf ihrer Oberfläche angriffen, d.h. alle B-Zellen, ob krebsartig oder nicht. Die Forscher glaubten, dass das Immunsystem der Patienten nach ein paar Monaten normale T-Zellen und B-Zellen bilden würde. Auch ihnen wurde Knochenmark gespendet. Ein Patient erlitt einen Rückfall und starb, ein anderer starb an einem Blutgerinnsel, das nichts mit der Krankheit zu tun hatte.

Nach ermutigenden Phase-1-Studien gaben die Forscher im April bekannt, dass sie mit klinischen Studien der Phase 2 (genannt CUPID2 und SERCA-LVAD) an 250 Patienten in mehreren Krankenhäusern beginnen würden. Die Therapie sollte die Spiegel von SERCA2, einem Protein in der Herzmuskulatur, erhöhen und so die Muskelfunktion verbessern. Die FDA erteilte hierfür eine Breakthrough Therapy Designation, um den Studien- und Zulassungsprozess zu beschleunigen. Im Jahr 2016 wurde berichtet, dass die CUPID-2-Studie keine Verbesserung brachte.

Im Juli berichteten Forscher über vielversprechende Ergebnisse bei sechs Kindern mit zwei schweren Erbkrankheiten, die mit einem teilweise deaktivierten Lentivirus behandelt worden waren, um ein fehlerhaftes Gen zu ersetzen und nach 7-32 Monaten. Drei der Kinder hatten metachromatische Leukodystrophie, bei der die Kinder kognitive und motorische Fähigkeiten verlieren. Die anderen Kinder hatten das Wiskott-Aldrich-Syndrom, das sie anfällig für Infektionen, Autoimmunkrankheiten und Krebs macht. Im Oktober berichteten Forscher, dass zwei Kinder, die mit der Adenosin-Deaminase-Krankheit (ADA-SCID) geboren wurden, 18 Monate zuvor mit gentechnisch veränderten Stammzellen behandelt worden waren und ihr Immunsystem Anzeichen einer vollständigen Genesung zeigte. Weitere drei Kinder machten Fortschritte. Im Jahr 2014 wurden weitere 18 Kinder mit ADA-SCID durch Gentherapie geheilt. ADA-SCID-Kinder haben kein funktionierendes Immunsystem und werden manchmal als „Bubble-Kinder“ bezeichnet.

Auch im Oktober berichteten Forscher, dass sie Anfang 2011 sechs Hämophilie-Kranke mit einem Adeno-assoziierten Virus behandelt hatten. Über zwei Jahre später produzierten alle sechs den Gerinnungsfaktor.

2014Edit

Im Januar berichteten Forscher, dass sie sechs Choroideremie-Patienten mit einem Adeno-assoziierten Virus mit einer Kopie von REP1 behandelt hatten. Über einen Zeitraum von sechs Monaten bis zwei Jahren hatten alle ihr Sehvermögen verbessert. Bis zum Jahr 2016 wurden 32 Patienten mit positiven Ergebnissen behandelt, und die Forscher sind zuversichtlich, dass die Behandlung von Dauer sein wird. Choroideremie ist eine vererbte genetische Augenkrankheit, für die es keine zugelassene Behandlung gibt und die zum Verlust des Augenlichts führt.

Im März berichteten Forscher, dass 12 HIV-Patienten seit 2009 in einer Studie mit einem gentechnisch hergestellten Virus mit einer seltenen Mutation (CCR5-Mangel) behandelt wurden, von der bekannt ist, dass sie vor HIV schützt – mit vielversprechenden Ergebnissen.

Klinische Studien zur Gentherapie der Sichelzellenkrankheit wurden 2014 begonnen.

Im Februar erhielt LentiGlobin BB305, eine Gentherapie, die sich in der klinischen Erprobung zur Behandlung von Beta-Thalassämie befindet, den FDA-Status „Durchbruch“, nachdem mehrere Patienten auf die häufigen Bluttransfusionen verzichten konnten, die normalerweise zur Behandlung der Krankheit erforderlich sind.

Im März verabreichten Forscher ein rekombinantes Gen, das für einen breit neutralisierenden Antikörper kodiert, in Affen, die mit Affen-HIV infiziert waren; die Zellen der Affen produzierten den Antikörper, der sie von HIV befreite. Die Technik wird als Immunprophylaxe durch Gentransfer (IGT) bezeichnet. Tierversuche für Antikörper gegen Ebola, Malaria, Influenza und Hepatitis waren im Gange.

Im März drängten Wissenschaftler, darunter die Erfinderin von CRISPR, Jennifer Doudna, auf ein weltweites Moratorium für die Keimbahn-Gentherapie und schrieben: „Wissenschaftler sollten es vermeiden, auch nur den Versuch einer Keimbahn-Genom-Modifikation für die klinische Anwendung beim Menschen zu unternehmen“, bis die vollständigen Auswirkungen „unter wissenschaftlichen und staatlichen Organisationen diskutiert werden“.

Im Oktober gaben Forscher bekannt, dass sie ein kleines Mädchen, Layla Richards, mit einer experimentellen Behandlung mit Spender-T-Zellen behandelt hatten, die mit TALEN gentechnisch verändert wurden, um Krebszellen anzugreifen. Ein Jahr nach der Behandlung war sie immer noch frei von ihrem Krebs (einer hochaggressiven Form der akuten lymphoblastischen Leukämie ). Kinder mit hochaggressiver ALL haben normalerweise eine sehr schlechte Prognose und Laylas Krankheit wurde vor der Behandlung als unheilbar angesehen.

Im Dezember forderten Wissenschaftler der wichtigsten Akademien der Welt ein Moratorium für vererbbare menschliche Genom-Editierungen, einschließlich solcher, die mit CRISPR-Cas9-Technologien verbunden sind, aber dass die Grundlagenforschung, einschließlich der Gen-Editierung von Embryonen, fortgesetzt werden sollte.

2015Edit

Forscher behandelten erfolgreich einen Jungen mit Epidermolysis bullosa mit Hauttransplantaten, die aus seinen eigenen Hautzellen gezüchtet wurden, die gentechnisch verändert wurden, um die Mutation zu reparieren, die seine Krankheit verursachte.

2016Edit

Im April befürwortete der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur eine Gentherapie-Behandlung namens Strimvelis und die Europäische Kommission genehmigte sie im Juni. Damit werden Kinder behandelt, die mit einem Adenosin-Deaminase-Mangel geboren werden und kein funktionierendes Immunsystem haben. Dies war die zweite gentherapeutische Behandlung, die in Europa zugelassen wurde.

Im Oktober berichteten chinesische Wissenschaftler, dass sie eine Studie gestartet haben, in der sie T-Zellen von 10 erwachsenen Patienten mit Lungenkrebs genetisch modifiziert und die modifizierten T-Zellen wieder in deren Körper injiziert haben, um die Krebszellen anzugreifen. Den T-Zellen wurde das PD-1-Protein (das die Immunantwort stoppt oder verlangsamt) mit Hilfe von CRISPR-Cas9 entfernt.

Eine systematische Übersichtsarbeit von Cochrane aus dem Jahr 2016, in der Daten aus vier Studien zur topischen Gentherapie mit dem Transmembranleitfähigkeitsregulator (CFTR) bei Mukoviszidose untersucht wurden, unterstützt nicht deren klinischen Einsatz als Nebel, der in die Lunge eingeatmet wird, um Mukoviszidose-Patienten mit Lungeninfektionen zu behandeln. Eine der vier Studien fand zwar schwache Hinweise darauf, dass eine liposomenbasierte CFTR-Gentransfertherapie zu einer kleinen Verbesserung der Atemwege bei Menschen mit Mukoviszidose führen kann. Diese schwache Evidenz reicht nicht aus, um eine klinische Empfehlung für eine routinemäßige CFTR-Gentherapie auszusprechen.

2017Edit

Im Februar gab Kite Pharma Ergebnisse einer klinischen Studie mit CAR-T-Zellen bei rund hundert Menschen mit fortgeschrittenem Non-Hodgkin-Lymphom bekannt.

Im März berichteten französische Wissenschaftler über die klinische Erforschung der Gentherapie zur Behandlung der Sichelzellkrankheit.

Im August erteilte die FDA die Zulassung für Tisagenlecleucel bei akuter lymphatischer Leukämie. Tisagenlecleucel ist eine adoptive Zelltransfertherapie für akute lymphoblastische Leukämie mit B-Zellen; T-Zellen einer Person mit Krebs werden entnommen, gentechnisch so verändert, dass sie einen spezifischen T-Zell-Rezeptor (einen chimären T-Zell-Rezeptor, oder „CAR-T“) bilden, der auf den Krebs reagiert, und werden der Person zurückgegeben. Die T-Zellen sind so konstruiert, dass sie sich gegen ein Protein namens CD19 richten, das häufig auf B-Zellen vorkommt. Dies ist die erste Form der Gentherapie, die in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde. Im Oktober wurde eine ähnliche Therapie namens axicabtagene ciloleucel für das Non-Hodgkin-Lymphom zugelassen.

Im Oktober behauptete der Biophysiker und Biohacker Josiah Zayner, die erste in-vivo-Bearbeitung des menschlichen Genoms in Form einer selbst verabreichten Therapie durchgeführt zu haben.

Am 13. November gaben Mediziner der Firma Sangamo Therapeutics mit Sitz in Richmond, Kalifornien, die erste in-body human gene editing therapy bekannt. Die Behandlung, bei der eine gesunde Version des fehlerhaften Gens, das das Hunter-Syndrom verursacht, dauerhaft eingefügt wird, wurde dem 44-jährigen Brian Madeux verabreicht und ist Teil der weltweit ersten Studie, bei der die DNA im menschlichen Körper dauerhaft verändert wird. Der Erfolg der Geneinfügung wurde später bestätigt. Klinische Versuche von Sangamo, bei denen das Gen-Editing mit Hilfe von Zink-Finger-Nuklease (ZFN) durchgeführt wird, laufen noch.

Im Dezember wurden die Ergebnisse der Behandlung von neun Hämophilie-A-Patienten mit einem Adeno-assoziierten Virus mit Blutgerinnungsfaktor VIII veröffentlicht. Bei sechs der sieben Patienten im Hochdosisregime stieg der Spiegel des Blutgerinnungsfaktors VIII auf normale Werte an. Das niedrige und das mittlere Dosisregime hatten keinen Einfluss auf die Blutgerinnungswerte der Patienten.

Im Dezember hat die FDA Luxturna, die erste in vivo Gentherapie, zur Behandlung von Blindheit aufgrund von Leberscher kongenitaler Amaurose zugelassen. Der Listenpreis dieser Behandlung betrug 850.000 US-Dollar für beide Augen.

2019Edit

Im Mai erteilte die FDA die Zulassung für Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie bei Kindern unter zwei Jahren. Der Listenpreis von Zolgensma wurde auf 2,125 Millionen US-Dollar pro Dosis festgelegt, was es zum teuersten Medikament aller Zeiten macht.

Im Mai erteilte die EMA die Zulassung für Betibeglogene autotemcel (Zynteglo) zur Behandlung von Beta-Thalassämie für Menschen ab zwölf Jahren.

Im Juli kündigten Allergan und Editas Medicine eine klinische Phase-1/2-Studie mit AGN-151587 zur Behandlung von Leber congenital amaurosis 10 an. Dies ist die erste Studie einer CRISPR-basierten In-vivo-Gene-Editing-Therapie beim Menschen, bei der das Editing innerhalb des menschlichen Körpers stattfindet. Die erste Injektion des CRISPR-Cas-Systems wurde im März 2020 bestätigt.

2020sEdit

2020Edit

Im Mai wurde Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) von der Europäischen Union für die Behandlung von spinaler Muskelatrophie bei Menschen zugelassen, die entweder klinische Symptome von SMA Typ 1 oder 2 oder 3 Kopien des SMN2-Gens haben, unabhängig von Körpergewicht oder Alter.

Im August berichtete Audentes Therapeutics, dass drei von 17 Kindern mit X-chromosomaler myotubulärer Myopathie, die an der klinischen Studie einer AAV8-basierten Gentherapiebehandlung AT132 teilnahmen, gestorben sind. Es wurde vermutet, dass die Behandlung, deren Dosierung sich nach dem Körpergewicht richtet, eine unverhältnismäßig toxische Wirkung auf schwerere Patienten ausübt, da die drei verstorbenen Patienten schwerer waren als die anderen. Die Studie wurde auf klinische Pause gesetzt.

Am 15. Oktober hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme abgegeben, in dem er die Erteilung einer Zulassung für das Arzneimittel Libmeldy (autologe CD34+-Zell-angereicherte Population, die hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen enthält, die ex vivo mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der für das humane Arylsulfatase-A-Gen kodiert) empfiehlt, eine Gentherapie zur Behandlung von Kindern mit der „spätinfantilen“ (LI) oder „frühjuvenilen“ (EJ) Form der metachromatischen Leukodystrophie (MLD). Der Wirkstoff von Libmeldy besteht aus den eigenen Stammzellen des Kindes, die so modifiziert wurden, dass sie Arbeitskopien des ARSA-Gens enthalten. Wenn die modifizierten Zellen dem Patienten als einmalige Infusion zurückgespritzt werden, sollen die Zellen beginnen, das ARSA-Enzym zu produzieren, das den Aufbau von Sulfatiden in den Nervenzellen und anderen Zellen des Körpers des Patienten abbaut. Libmeldy wurde im Dezember 2020 für die medizinische Anwendung in der EU zugelassen.

Am 15. Oktober meldete Lysogene, ein französisches Biotechnologie-Unternehmen, den Tod eines Patienten, der LYS-SAF302, eine experimentelle Gentherapie-Behandlung für Mukopolysaccharidose Typ IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A), erhalten hat.