Hereditäre kolorektale Tumoren: A Literature Review on MUTYH-Associated Polyposis

Abstract

MAP (MUTYH-associated polyposis) ist ein 2002 beschriebenes Syndrom, das mit kolorektalen Adenomen und einer erhöhten kolorektalen Karzinogenese assoziiert ist. Diese Übersichtsarbeit fasst die verfügbare Literatur über MAP zusammen und skizziert die Pathogenese, die Assoziation mit der kolorektalen Tumorgenese, das Screening, die Behandlung und die subtilen Unterschiede zwischen MAP und seinen nahen Verwandten – FAP und AFAP. Die überwiegende Zahl der Daten wird anhand der MAP-Richtlinien erhoben. Doch obwohl AFAP und MAP ähnlich erscheinen, gibt es potenziell wichtige Unterschiede, die gezielte Diagnosekriterien und Behandlungsansätze rechtfertigen. Wir schlagen vor, dass es ratsam sein könnte, früher als in der derzeitigen klinischen Praxis auf MAP zu screenen, da gezeigt wurde, dass Sequenzvarianten mit einer schwereren Erkrankung assoziiert sind, die sich mit einem früheren Beginn des kolorektalen Karzinoms zeigt. Schließlich fordern wir weitere Daten, um klare klinische und diagnostische Kriterien zu etablieren.

1. Einleitung

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine Erbkrankheit, die eines der häufigsten gastrointestinalen Polyposis-Syndrome darstellt, das mit kolorektaler Tumorentstehung assoziiert ist. Eine phänotypisch mildere und weniger bekannte Form der FAP, die abgeschwächte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP), ist mit weniger Adenomen und einem späteren Auftreten von Darmkrebs verbunden. Sowohl FAP als auch AFAP sind mit vererbten Mutationen des adenomatösen Polyposis coli (APC)-Gens verbunden. Bis 2002 wurde ein zweites Gen, MUTYH, bei Patienten gefunden, die ähnliche Phänotypen aufweisen, insbesondere bei AFAP, bei denen keine Mutation des APC-Gens identifiziert wurde . Untersuchungen ergaben, dass dieses Gen an der DNA-Basenexzisionsreparatur beteiligt ist und biallelische Mutationen des MUTYH-Gens mit der Entwicklung multipler Adenome in Zusammenhang stehen, ein Syndrom, das als MUTYH-assoziierte Polyposis oder MAP bekannt ist . Früher wurde MAP auf der Grundlage des Vorhandenseins von 20-99 adenomatösen Polypen diagnostiziert; es wurde jedoch entdeckt, dass diese Patienten sessile-gezackte Adenome, hyperplastische Polypen und gemischte Polypen aufweisen können. Leider werden viele Patienten erst diagnostiziert, wenn sie bereits ein CRC entwickelt haben.

2. Methoden

2.1. Datenquellen und Recherchen

Wir durchsuchten die Datenbanken Ovid MEDLINE und PubMed, um relevante Artikel zu identifizieren, die von 2002 bis 2017 indexiert wurden. Die Suche wurde zwischen dem 1. Februar 2017 und dem 1. April 2017 durchgeführt, wobei nach Publikationen gesucht wurde, die MYH, hMYH, MutY homolog oder MUTYH betreffen. Zusätzliche relevante Artikel aus den Referenzlisten relevanter Studien wurden ebenfalls verwendet.

2.2. Studienauswahl

Zulässige Artikel wurden in englischer Sprache veröffentlicht. Studien, die vor der Entdeckung von MAP im Jahr 2002 indiziert wurden, wurden ausgeschlossen. Einzelne Fallberichte und Fallserien wurden ausgeschlossen. In Anbetracht der relativ geringen Anzahl von Studien, die in diesem Bereich veröffentlicht wurden, wurden keine weiteren Ausschlusskriterien festgelegt.

2.3. Datensynthese und -analyse

Die Heterogenität innerhalb der verfügbaren Literatur schloss die Durchführung einer formalen quantitativen Synthese der Artikelergebnisse aus. Daher haben wir die Ergebnisse qualitativ synthetisiert und die Übersichtsdaten in Form einer narrativen Zusammenfassung präsentiert.

3. Ergebnisse und Diskussion

3.1. FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis) und MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis)

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine gut definierte autosomal-dominante Erkrankung, bei der sich hunderte oder tausende synchrone kolorektale Adenome früh im Leben entwickeln und unweigerlich zu kolorektalem Karzinom (CRC) führen, wenn keine prophylaktische Kolektomie durchgeführt wird. Extrakolonische Manifestationen sind häufig und umfassen Polypen des oberen Gastrointestinaltrakts, Desmoidtumoren und Osteome . Die Genmutation findet sich im Tumorsuppressor-Gen APC (adenomatöse Polyposis coli) auf Chromosom 5. Zwei weniger gut definierte Varianten der FAP, die gutartige Kolonpolypen mit potenziell maligner Transformation verursachen, sind die abgeschwächte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) .

Die attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP), auch Oligopolyposis genannt, ist gekennzeichnet durch ein höheres Erkrankungsalter, meist zwischen 40 und 70 Jahren, mit einer geringeren Anzahl kolorektaler Adenome (<100) und einer Vorliebe für das proximale Kolon . Es wird durch Mutationen im APC-Gen verursacht, jedoch im extremen distalen oder proximalen Teil . Drei spezifische Regionen, die identifiziert wurden, befinden sich in der 5 alternativen Spleißregion im Exon 9 und dem extremen 3 Teil des Gens . Zusätzlich zu diesen Keimbahnmutationen wurde vorgeschlagen, dass Modifikatorgene auf den AFAP-Phänotyp einwirken und die Menge des vom mutierten Allel produzierten funktionellen Proteins beeinflussen, was möglicherweise dazu führt, dass diese Krankheit phänotypisch und genetisch heterogen ist.

MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist das erste bekannte Polyposis-Syndrom mit rezessivem Vererbungsmodus, das normalerweise bei Patienten mit einem abgeschwächten Polyposis-Phänotyp auftritt . Tubuläre Adenome sind die am häufigsten berichteten Polypen; es wurden jedoch auch tubulovillöse Adenome, hyperplastische Polypen und sessile-gezackte Adenome beschrieben. Biallelische Mutationen im MUTYH-Gen, das sich am Chromosomenlocus 1p34.3-p32.1 befindet, sind für die Entstehung dieser Polypen verantwortlich. Mutationsträger haben Polypen in einer Größenordnung von zehn bis einigen hundert, mit einem Mittelwert von 50 Polypen; es gab jedoch auch Fälle von MAP mit über 500 Polypen sowie Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) und ohne Polypen. Obwohl weniger häufig, wurden bei einigen Personen auch extrakolonische Manifestationen festgestellt, die denen der FAP ähneln. Magen- und Zwölffingerdarmtumore sind die häufigste Manifestation, aber auch Schilddrüsenanomalien und Talgdrüsentumore wurden häufig beschrieben. In einer Studie wurde festgestellt, dass die Inzidenz von extraintestinalen Malignomen fast doppelt so hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere für Eierstock-, Blasen-, Haut- und Brustkrebs bei MAP im Vergleich zu FAP . Die Daten sind jedoch begrenzt, da die untersuchte Populationsstichprobe im Vergleich zur FAP klein ist.

MUTYH-Mutationsanalyse wird zunehmend bei Patienten mit FAP- und AFAP-ähnlichen Phänotypen eingesetzt, bei denen keine APC-Genmutation identifiziert wird oder wenn keine eindeutigen Hinweise auf eine vertikale Übertragung erkannt werden . Anhand von Polyposeregistern wurde dokumentiert, dass in bis zu 40% dieser Fälle biallelische MUTYH-Mutationen gefunden wurden . Aufgrund des rezessiven Vererbungsmodus werden MAP-Patienten oft erst spät im Krankheitsverlauf entdeckt, wenn sie bereits ein CRC entwickelt haben, im Gegensatz zu FAP-Patienten, bei denen die familiäre Genetik bekannt ist, was ein frühes Screening und eine frühe Diagnose begünstigt . Sampson et al. und Sieber et al. berichteten über das Vorhandensein von CRC bei der Präsentation in etwa 50% der Fälle. Ohne Behandlung beträgt das Darmkrebsrisiko bei Patienten mit biallelischer Mutation bis zum Alter von 70 Jahren ca. 80%, mit einem mittleren Diagnosealter von 48 Jahren. Diese Implikationen unterstützen die Bedeutung der genetischen Diagnose in betroffenen Familien, was zu rechtzeitigem Screening und frühzeitiger therapeutischer Intervention führt, in der Hoffnung, Darmkrebs zu verhindern.

3.2. MUTYH und BER

Das mutY-Gen wurde erstmals 1998 in Escherichia coli kloniert. Kürzlich, im Jahr 2002, wurde die Rolle des MUTYH-Gens von Al Tassan et al. in einer walisischen Familie entdeckt, die einen rezessiven Erbgang von multiplen kolorektalen Adenomen und CRC aufwies. Bei diesen Tumoren wurde ein signifikant höherer Anteil an somatischen Mutationen festgestellt, die aus Transversionen von Guanin-Cytosin-Paaren zu Thymin-Adenin-Paaren im APC-Gen bestehen. Diese Mutationen stehen typischerweise im Einklang mit einer oxidativen Schädigung der DNA, was zu dem Verdacht auf einen Mangel des MUTYH-Proteins führt. Das MUTYH-Protein ist eine Glykosylase für die Basen-Exzisionsreparatur (BER), die an der Reparatur von oxidativen Schäden beteiligt ist, insbesondere an der Oxidation eines Guanins zu 8-Oxo-7,8-Dihydro-2-Desoxyguanosin (8-OxoG), das dann zu einer Fehlpaarung mit Adenin (anstelle von Cytosin) neigt. Über einen Base-Flipping-Mechanismus erkennt MUTYH das Adenin aus der OxoG:A-Fehlpaarung und schneidet es ab. Anschließend stellen DNA-Polymerasen und OGG1, eine weitere BER-Glykosylase, das oxoG:C-Paar wieder her bzw. ersetzen das oxidierte Guanin durch ein Guanin. Daher wirken bei oxidativem Stress sowohl MUTYH (einschließlich MTH1 in der C-terminalen Domäne, die 8-oxoG erkennt) als auch OOG1 synergistisch, um die Genomstabilität aufrechtzuerhalten und die Tumorigenese zu verhindern. Vor der Entdeckung von MAP wurden keine vererbten Defekte von BER mit Krankheiten in Verbindung gebracht.

Ein dysfunktionales MUTYH-Protein erzeugt somatische G>T-Transversionen in mehreren Genen, einschließlich APC und K-ras . Sein Verhalten ähnelt dem eines pleiotropen Gens, mit einer variablen phänotypischen Präsentation einschließlich AFAP-ähnlicher Syndrome, wie in der Welsh-Familie gesehen, serrierten Adenomen, hyperplastischen Polypen und sporadischen kolorektalen Karzinomen.

Genetische Wege der CRC-Entwicklung in MAP werden derzeit umfassend untersucht, insbesondere histologische und molekulargenetische Befunde am Tumorgewebe. Bei der Analyse mehrerer Adenome wurden nicht nur APC-Mutationen, die mit der Initiierung von G-zu-T-Transversionen einhergehen, sondern auch K-ras-Mutationen, speziell eine Missense-Mutation in Codon 12 (c.34G>T), gefunden. APC-Mutationen wurden in 14-83% und K-ras-Mutationen in etwa 64% der CRCs gefunden. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die G>T-Transversionen, die in diesen mutierten Genen gefunden wurden, für die frühe Tumorentwicklung verantwortlich sind, was darauf hindeutet, dass MUTYH eine Rolle in der frühen Karzinogenese spielen könnte . Nielson et al. fanden heraus, dass MAP-CRCs sowie solche mit Lynch-Syndrom tendenziell ein besseres Gesamtüberleben haben als sporadische CRCs. Obwohl die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) nicht charakteristisch ist, zeigen MAP-Karzinome histologische Überschneidungen mit MSI-high und Lynch-Syndrom-Karzinomen, da sie zu proximalen Läsionen neigen, einen hohen Anteil an muzinösem Histotyp aufweisen und vermehrt tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) vorhanden sind.

3.3. Identifizierung und Charakterisierung von MAP

Die Diagnose von MAP wurde in erster Linie bei Personen aufgrund des Vorhandenseins von 20-99 adenomatösen Kolonpolypen, meist tubulären Adenomen, vermutet. Erst kürzlich wurde entdeckt, dass MAP auch unkonventionell mit sessilen-gezackten Adenomen (SSAs), hyperplastischen Polypen (HPs) und gemischten Polypen (hyperplastisch und adenomatös) auftreten kann, wodurch sich MAP von anderen Polyposis-Syndromen unterscheidet . Boparai et al. fanden heraus, dass 47 % der Patienten mit MAP HPs/SSAs zusammen mit Adenomen aufwiesen. Einundvierzig Prozent der Adenome hatten APC-Genmutationen, während 23% von ihnen K-ras-Mutationen aufwiesen . Als sie jedoch HPs und SSAs analysierten, hatten 70% K-ras-Mutationen und keine APC-Mutationen . Sie stellten außerdem fest, dass 18 % der Patienten die Kriterien für das serratierte Polyposis-Syndrom erfüllten, eine kürzlich anerkannte Erkrankung, die mindestens 5 HPs proximal des Sigmas, von denen 2 größer als 10 mm sind, oder mehr als 20 HPs im gesamten Dickdarm erfordert.

Bis heute wurden über 300 einzigartige Sequenzvarianten für das MUTYH-Gen berichtet, bei denen es sich überwiegend um Missense-Mutationen handelt. Bei der Suche nach Keimbahnveränderungen in oxidativen Reparaturgenen fanden Al Tassan et al. zwei Missense-Varianten im MUTYH-Gen, Y179C und G396D (früher als Y165C bzw. G382D bezeichnet), bei den betroffenen Familienmitgliedern. Heute sind p.Y179C und p.G396D die beiden häufigsten Mutationen, die 80% der MAP-Fälle in der kaukasischen Bevölkerung ausmachen. Da diese Mutationen weder in der asiatischen Bevölkerung noch bei jüdischen Personen europäischer Herkunft gefunden wurden, sind auch ethnische Differenzierung und Gründermutationen charakteristisch.

Mit Hilfe von Funktionstests zur weiteren Analyse der Sequenzvarianten wurde festgestellt, dass Patienten mit der p.Y179C-Mutation eine signifikant reduzierte MUTYH-Glykosylase-Aktivität im Vergleich zu denen mit pG396D aufwiesen . Daher wiesen Patienten mit der homozygoten p.Y179C-Mutation phänotypisch eine schwerere Erkrankung auf als solche mit biallelischem p.G396D oder solche mit compound heterozygotem p.G396D/p.Y179C . Darüber hinaus zeigten Nielson et al., dass Patienten mit homozygoter p.G396D- oder compound heterozygoter p.G396D/p.Y179C-Mutation die Diagnose MAP später erhielten und ein geringeres Risiko hatten, an CRC zu erkranken, wobei das mittlere Alter bei der CRC-Diagnose bei 58 bzw. 52 Jahren lag. Diejenigen mit homozygoter p.Y179C-Mutation erkrankten im Durchschnitt mit 46 Jahren an CRC. Diese Ergebnisse sollten bei der Entwicklung von personalisierten Screening- und Therapiestrategien berücksichtigt werden, da bestimmte Sequenzvarianten eine signifikante Aggressivität aufweisen.

3.4. Screening und Management von MAP

Wenn die Diagnose eines Polyposis-Syndroms feststeht und der Stammbaum auf einen autosomal-dominanten Erbgang hindeutet, sollte ein Screening auf APC-Mutation mittels molekularem Gentest der erste Schritt sein. Da Mutationen in verschiedenen Regionen des Gens gefunden werden, sollte eine Analyse der gesamten APC durchgeführt werden. Wenn eine Familie mit AFAP-ähnlichem Syndrom einen rezessiven Erbgang impliziert (d.h. ein oder mehrere Fälle in einer Generation), sollte man nach MUTYH-Mutationen screenen. Eine Studie ergab, dass die Kombination von >15 synchronen Adenomen und der Entwicklung eines CRC bei Patienten, die jünger als 50 Jahre sind, eine Sensitivität von 75 % und eine Spezifität von 93,8 % für den Nachweis von biallelischen MUTYH-Mutationen ergab . In der westlichen Bevölkerung weist die Mehrheit mindestens eine Mutation in Y179C und G396D auf; jedoch sollte das Vorhandensein von populationsspezifischen Mutationen bei Personen mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund in Betracht gezogen werden; daher wird empfohlen, das gesamte MUTYH-Gen zu screenen.

Die Unterscheidung von MAP von anderen Polyposis-Syndromen ist besonders wichtig, da die Geschwister aufgrund der autosomal-rezessiven Vererbung ein höheres Risiko (25%) für die Entwicklung der Krankheit haben als die Nachkommen . Da bei 1-2 % der Bevölkerung monoallelische MUTYH-Mutationen gefunden werden, kann eine Testung der Ehepartner derjenigen, bei denen MAP festgestellt wurde, in Betracht gezogen werden, da dies ein Risiko für zukünftige Nachkommen darstellen kann.

Zurzeit folgt das CRC-Screening und die Behandlung für MAP den gleichen Prinzipien wie für AFAP. Patienten mit klinischem Verdacht auf ein adenomatöses Polyposis-Syndrom sollten sich durch eine jährliche Koloskopie auf CRC untersuchen lassen. Die flexible Sigmoidoskopie, die bei klassischer FAP durchgeführt werden kann, wird bei AFAP und MAP aufgrund der Prädilektion für das proximale Kolon nicht empfohlen. Der Beginn der Untersuchung kann bis in das späte Teenageralter oder in die frühen 20er Jahre verschoben werden und sollte eine Endoskopie beinhalten. Die obere Endoskopie sollte alle drei bis fünf Jahre im Alter von 25-35 Jahren durchgeführt werden, je nach Schwere der Erkrankung. Studien haben ergeben, dass der Durchschnitt der Krebsdiagnose bei AFAP bei 58 Jahren (Bereich, 29-81) und bei MAP bei 46 Jahren liegt. Obwohl spekulative unterstützende Beweise derzeit fehlen, schlagen wir daher vor, dass es für Kliniker ratsam sein könnte, einige Patienten früher zu untersuchen, insbesondere diejenigen mit dem Risiko einer schwereren Erkrankung (z. B. diejenigen mit homozygotem p.Y179C).

Dokumentierter oder vermuteter Krebs ist eine absolute Indikation für eine sofortige kolorektale Operation . Relative Indikationen sind mehrere Adenome > 6 mm, das Vorhandensein einer hochgradigen Dysplasie in einem Adenom, eine akute Zunahme der Adenomzahl und wenn mehrere kleine Polypen vorhanden sind, die eine adäquate Überwachung des Dickdarms erschweren .

4. Schlussfolgerung

Die meisten homozygoten MUTYH-Patienten entwickeln 10 bis 500 Polypen, aber es wurden auch Patienten mit CRC ohne Polypen oder >500 beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass HPs und SSAs, zusammen mit dem Vorhandensein von Adenomen, zufällig mit dieser Mutation in Verbindung gebracht werden und daher eine mögliche Diagnose unterstützen können . Eine MAP-Ätiologie sollte bei CRCs vermutet werden, die in einem jungen Alter auftreten, bei Vorhandensein von Polypen und bei einem rezessiven Vererbungsmuster. CRCs mit MAP neigen zu einem besseren Überleben im Vergleich zu sporadischen CRCs, möglicherweise aufgrund der hohen Anzahl von TILS, die auf eine aktive Immunantwort hinweisen.

Obwohl viele Fragen noch unbeantwortet sind, wenn es um die Diagnose, Beratung und Screening-/Therapiestrategien für Patienten mit MUTYH-Mutationen geht, hat es bei Patienten mit Polyposis coli und kolorektalen Karzinomen erhöhte Aufmerksamkeit erhalten. Der molekulargenetische MUTYH-Keimbahntest ist derzeit der Standard für die Diagnose und gilt als positiv, wenn bei einem Probanden biallelische pathogene MUTYH-Varianten nachgewiesen werden. Obwohl ein positiver Test die Diagnose eines Syndroms liefert, kann die Interpretation eines negativen Gentests eine diagnostische Herausforderung darstellen, da die Möglichkeit von falsch-negativen Ergebnissen besteht, da viele Mutationen noch nicht identifiziert wurden oder aufgrund zahlreicher Sequenzvariationen.

Zu diesem Zeitpunkt ist die klinische Beurteilung, die das Alter des Auftretens des ersten Adenoms, die Anzahl der Adenome und die persönliche oder familiäre Anamnese von CRC einschließt, von entscheidender Bedeutung für die Auswahl der Patienten für einen Gentest. Die somatische KRAS-Analyse von Tumorgewebe wurde als Vorscreening-Test vorgeschlagen, um Patienten mit CRC für Keimbahn-Gentests auszuwählen, insbesondere bei Patienten mit atypischem Erscheinungsbild (CRCs ohne oder mit wenigen Polypen). Wir schlagen vor, dass es ratsam sein könnte, bei Patienten mit spezifischen Gensequenzvarianten früher und in kürzeren Abständen auf MAP zu untersuchen, da diese eine schwerere Erkrankung implizieren. Ohne rechtzeitige Überwachung ist das CRC bei MAP mit einem Lebenszeitrisiko von fast 100 % verbunden. Daher besteht ein dringender Bedarf für die Etablierung klarer klinischer und diagnostischer Kriterien, damit Kliniker früher eingreifen und die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit MAP potenziell senken können.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels gibt.