Inzucht und Risiko für spät auftretende komplexe Krankheiten | Journal of Medical Genetics

DISKUSSION

Der Einfluss von Inzucht auf die Reproduktion, die Sterblichkeit im Kindesalter und Mendelsche Krankheiten ist gut dokumentiert.2,3 Im Gegensatz dazu wurde sehr wenig über die Auswirkungen von Inzucht auf spät auftretende Krankheiten veröffentlicht. Dies gilt trotz der Tatsache, dass Inzucht einen größeren Einfluss auf spät auftretende Merkmale haben kann als auf Merkmale, die einer frühen Selektion unterliegen.6,7 Diese Studie zeigt einen wichtigen Effekt von Inzucht auf mehrere genetisch komplexe spät auftretende Krankheiten, die von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind. Dies stimmt mit unserem Vorschlag überein, dass ein wichtiger genetischer Einfluss auf diese Erkrankungen durch zahlreiche schädliche rezessive Allele vermittelt wird, was darauf hindeutet, dass Inzucht das Krankheitsrisiko als Folge erhöhter Homozygotie erhöht.9

Gültigkeit der Ergebnisse

Es ist wichtig zu prüfen, ob diese Ergebnisse durch Zufall, Verzerrung oder Verwechslung erklärt werden können.

Zufall

Die Tatsache, dass dies unsere Haupthypothese a priori war, zusammen mit den berichteten statistischen Signifikanzniveaus, spricht stark gegen den Zufall als Erklärung für diese Ergebnisse.

Voreingenommenheit

In Bezug auf Selektionsvoreingenommenheit waren die 480 Personen, von denen wir Krankheitsdaten erhalten konnten, eine Teilmenge der ursprünglichen Kohorte von 1979-81. Die Volkszählungsdaten zeigten jedoch, dass der Hauptgrund für den Verlust der Nachbeobachtung, abgesehen vom Tod der Kohortenmitglieder, die Abwanderung aus den Dörfern während des 20-jährigen Zeitraums war, was nicht zu einer wesentlichen Verzerrung führen sollte.

In Bezug auf die Messverzerrung glauben wir nicht, dass die Krankheitsresultate bei Personen, die sich durch den Inzuchtstatus unterschieden, unterschiedlich ermittelt oder aufgezeichnet wurden. Die beiden Studienärzte verwendeten standardisierte und explizite klinische Kriterien und waren blind für den Inzuchtstatus der Individuen. Darüber hinaus können die Ergebnisse nicht durch unterschiedliche diagnostische Praktiken in verschiedenen Dörfern erklärt werden, da sich der Dorfterm in der multiplen logistischen Regressionsanalyse als nicht statistisch signifikant herausstellte (außer für die koronare Herzkrankheit).

Confounding

Vielfältige potentielle Confounding-Faktoren (Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Bildungsgrad, allgemeine Ernährung, Berufsgruppe, Größe, Gewicht) wurden gemessen und ihre Effekte in der multivariaten Analyse bereinigt. Obwohl ein gewisses Maß an Ungenauigkeit bei der Messung einiger dieser Faktoren unvermeidlich ist, glauben wir nicht, dass die großen und konsistenten Effekte, die sich gezeigt haben, auf Verwechslungen zurückzuführen sind.

Faktoren, die die Validität der Daten unterstützen

Es gibt mehrere Faktoren, die die Validität der Daten unterstützen. Erstens unterstützen die Ergebnisse unsere vorherige Hypothese und sind konsistent mit ähnlichen Befunden zu Bluthochdruck in der gleichen Population10 und mit anderen Berichten über Inzucht-Effekte auf den Blutdruck.8,11-15 Zweitens spricht die Gesamtstärke des Effekts gegen eine Verzerrung oder Verwechslung. Drittens haben wir detaillierte Argumente dafür präsentiert, dass die biologisch plausiblen Mechanismen, die diesem Effekt zugrunde liegen, mit der populationsgenetischen Theorie und den Beobachtungen bei einer Vielzahl von Organismen übereinstimmen.9 Schließlich stimmen die Daten mit den wenigen anderen veröffentlichten Berichten über Inzuchteffekte bei spät auftretenden Krankheiten überein, bei denen Inzucht eher gemessen als selbst berichtet wurde (Tabelle 4).

Größe des Inzuchteffekts bei spät auftretenden Krankheiten

Das Ausmaß des Inzuchteffekts auf die Prävalenz von Krankheiten war groß. Der Effekt auf die Prävalenz von z. B. Schlaganfall und koronarer Herzkrankheit ist jedoch konsistent mit unserem früheren Bericht über einen Anstieg des diastolischen Blutdrucks um 2 mm Hg für eine Erhöhung von F um 0,01,10 und sowohl Kohortenstudien als auch randomisierte Studien zeigen, dass ein Anstieg des diastolischen Blutdrucks um 5 mm Hg mit einem 33%igen Anstieg des Schlaganfallrisikos und einem 20%igen Anstieg des Risikos für ischämische Herzkrankheiten verbunden ist.21 Die Effektgröße wird durch die einzigen beiden zuvor veröffentlichten Schätzungen von Inzucht auf den Blutdruck unterstützt, die wir in anderen isolierten Populationen identifizieren konnten.8,11

Der große Effekt könnte den größeren Einfluss von Inzucht auf spät auftretende Merkmale widerspiegeln als auf Merkmale, die einer frühen Selektion unterliegen.6,7 Es ist auch möglich, dass eine geringe Umweltvariation oder eine Unterschätzung von F aufgrund von Individuen, die über mehrere Abstammungslinien miteinander verwandt sind, zur Größe des Inzuchteffekts in diesen Isolatpopulationen beitragen.8,11,15,22 Die ökologische Analyse auf Dorfebene (Tabelle 2) deutet auf einen Inzuchteffekt auf die Prävalenz von Epilepsie und Schizophrenie hin, aber es gab nicht genügend Ergebnisereignisse, um eine Analyse auf individueller Ebene durchzuführen. Der Effekt von Inzucht wurde bei sieben der anderen acht untersuchten Krankheiten gezeigt. Das Fehlen eines beobachteten Inzuchteffekts bei Typ-2-Diabetes könnte die geringere Heritabilität und stärkere Umwelteinflüsse widerspiegeln, die an der Ätiologie dieser Erkrankung beteiligt sind23 , oder vererbbare Komponenten, die hauptsächlich additiv oder dominant statt rezessiv sind.

Mechanismus von Inzuchteffekten bei spät auftretenden Krankheiten

Wir haben argumentiert, dass die genetische Komponente von spät auftretenden Krankheiten hauptsächlich auf eine große Anzahl seltener Varianten in zahlreichen Genen zurückzuführen sein könnte – die CD/RV-Hypothese (common disease/rare variant).9 Die Möglichkeit, dass ein signifikanter Anteil der genetischen Variation in komplexen Merkmalen durch seltene Allele verursacht wird, die durch Mutations-Selektion-Gleichgewicht aufrechterhalten werden, steht im Einklang mit umfangreichen Forschungen zur Genetik quantitativer Merkmale in einfacheren Organismen.7 Jüngste Schätzungen24 deuten darauf hin, dass jeder Mensch im Durchschnitt 500-1200 leicht schädliche Mutationen trägt, von denen die meisten selten sind und in heterozygoter Form vorliegen. Viele dieser Varianten werden bei ingezüchteten Individuen homozygot, bei denen entsprechend große Effekte zu erwarten sind. Wir haben zuvor über eine Schätzung von mehreren hundert rezessiven Genen berichtet, die der menschlichen Hypertonie zugrunde liegen,10 was mit einem komplexen und genetisch hochvariablen System der Blutdruckkontrolle und mit veröffentlichten Arbeiten von spontanen und manipulierten Tiermodellen der Hypertonie übereinstimmt.25,26 Die in dieser Studie untersuchten spät auftretenden Erkrankungen sind auf physiologischer Ebene wahrscheinlich ähnlich komplex, so dass auch hier signifikante Effekte von Inzucht zu erwarten sind.

Der beobachtete Effekt von Inzucht auf die Prävalenz mehrerer verschiedener spät auftretender Erkrankungen ist konsistent mit dem Vorhandensein vieler schädlicher rezessiver Allele, die im gesamten Genom lokalisiert sind. Es ist auch konsistent mit einem allgemeineren Effekt von Inzucht, wobei erhöhte Homozygotie an diesen Loci zu einer Akkumulation von kleinen schädlichen Effekten auf homöostatische Pfade führt, die kumulativ das Krankheitsrisiko erhöhen. Dies deutet auf eine größere Empfindlichkeit der homöostatischen Mechanismen gegenüber Inzucht im späteren Leben hin, wie dies durch Befunde bei Tieren vorhergesagt wird.5,6 Es wäre auch zu erwarten, dass der Verfall der homöostatischen Kapazität zu einer verminderten Fähigkeit führt, auf verschiedene Reize angemessen zu reagieren. Dies wird durch die kürzlich gemeldete Beobachtung unterstützt, dass die reduzierte Überlebensrate von Inzuchttieren in der natürlichen Umgebung größer ist als in einer kontrollierten Laborumgebung.27

Die Inzuchtdaten erlauben keine einfache Unterscheidung zwischen den relativen Beiträgen von häufigen und seltenen Varianten, informieren aber über zwei etwas vernachlässigte Aspekte der genetischen Architektur, die komplexen Krankheiten zugrunde liegt.9 Erstens liefern die Ergebnisse indirekte Beweise für eine wichtige polygene Komponente der Krankheitsanfälligkeit. Der Inzuchtkoeffizient erweist sich als signifikanter Prädiktor für koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Krebs, Depression, Asthma, Gicht und Magengeschwüre, wobei die der Bevölkerung zurechenbaren Risiken zwischen 23 % und 48 % variieren (Tabelle 3). Zweitens wurde der rezessiven oder teilweise rezessiven Natur der komplexen Krankheitsanfälligkeit wenig Beachtung geschenkt. Beide Faktoren haben Auswirkungen auf die Identifizierung von individuellen Krankheitsanfälligkeitsallelen. Wenn Krankheitsanfälligkeit tatsächlich hochgradig polygen ist, dann impliziert dies die Notwendigkeit, die phänotypische Komplexität von „Krankheit“ durch genetisch einfachere, aber mitwirkende quantitative Merkmale (QT) oder Krankheitsuntergruppen zu reduzieren. Diejenigen mit extremen Werten der QT-Verteilungen oder einem frühen Erkrankungsalter werden diejenigen sein, die am ehesten Suszeptibilitätsallele mit großem Effekt beherbergen und somit eine realistische Möglichkeit der Genidentifikation bieten. Eine bedeutende Komponente der genetischen Suszeptibilität scheint aus Varianten zu resultieren, die rezessiv oder teilweise rezessiv sind. Dies impliziert, dass die Untersuchung von Inzuchtpopulationen vorteilhaft wäre, da die erhöhte Gendosierung solcher Varianten in Inzuchtindividuen dazu neigt, ihre phänotypischen Effekte im Vergleich zu Outbred-Populationen, in denen die meisten Allele in Heterozygoten vorhanden sind, zu verstärken.

Implikationen für die öffentliche Gesundheit

Die Schätzungen des der Bevölkerung zurechenbaren Risikos aus dieser Studie deuten darauf hin, dass 23-48% der Inzidenz der Erkrankungen, die einen Inzuchteffekt in dieser Population zeigen, auf Inzucht zurückgeführt werden können. Wir haben zuvor berichtet, dass 36 % der Inzidenz der Hypertonie in dieser Population auf Inzucht zurückgeführt werden können.10 Diese Schätzungen sind spezifisch für diese Population und können in anderen Populationen fehlen oder wesentlich geringer sein. Nichtsdestotrotz ist Inzucht weltweit stark verbreitet und Inzuchteffekte können einige der beobachteten Unterschiede in der Krankheitsprävalenz zwischen verschiedenen Populationen erklären. Konsanguinöse Ehen, definiert als eine Verbindung zwischen Individuen, die als Cousins und Cousinen zweiten Grades oder näher verwandt sind (entsprechend F ⩾0,0156 in ihren Nachkommen), wurden konservativ auf eine Prävalenz von 1-10 % bei 2811 Millionen Menschen weltweit und auf eine Prävalenz von 20-50 % bei 911 Millionen Menschen geschätzt.28,29 Darüber hinaus könnte das Ausmaß der Inzucht sogar in Outbred-Populationen unterschätzt worden sein.30 Weitere Details, einschließlich aktualisierter Tabellen zu globalen Konsanguinitätsstudien, finden Sie unter www.consang.net. Der globale Einfluss von Inzucht auf spät auftretende Erkrankungen, die für die öffentliche Gesundheit von Bedeutung sind, könnte daher in gesundheitsökonomischer Hinsicht erheblich sein. Dieser Effekt könnte durch den beobachteten Inzuchteffekt auf wichtige physiologische Merkmale wie Blutdruck10 und Cholesterin8 vermittelt werden, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie zwei der wichtigsten Determinanten der globalen Krankheitslast sind.31 Da die Inzucht aufgrund zunehmender Bevölkerungsbewegungen und Vermischung abnimmt, könnte auch die Prävalenz von spät auftretenden Krankheiten abnehmen, und da häufige spät auftretende Krankheiten mit der Lebenserwartung korreliert sind,32 könnte dies die Lebenserwartung beeinflussen.