Allarme campus

Questo articolo fa parte della copertura continua della Harvard Medical School su medicina, ricerca biomedica, educazione medica e politica relativa alla pandemia di SARS-CoV-2 e la malattia COVID-19.

La perdita temporanea dell’olfatto, o anosmia, è il principale sintomo neurologico e uno dei primi e più comuni indicatori della COVID-19. Gli studi suggeriscono che predice meglio la malattia rispetto ad altri sintomi ben noti come la febbre e la tosse, ma i meccanismi alla base della perdita dell’olfatto nei pazienti con COVID-19 sono stati poco chiari.

Ora, un team internazionale di ricercatori guidato da neuroscienziati della Harvard Medical School ha identificato i tipi di cellule olfattive nella cavità nasale superiore più vulnerabili alle infezioni da SARS-CoV-2, il virus che causa la COVID-19.

Sorprendentemente, i neuroni sensoriali che rilevano e trasmettono l’olfatto al cervello non sono tra i tipi di cellule vulnerabili.

Prendi altre notizie da HMS qui

Rapportate su Science Advances il 24 luglio, il team di ricerca ha scoperto che i neuroni sensoriali olfattivi non esprimono il gene che codifica la proteina recettore ACE2, che SARS-CoV-2 usa per entrare nelle cellule umane. Invece, ACE2 è espresso nelle cellule che forniscono supporto metabolico e strutturale ai neuroni sensoriali olfattivi, così come alcune popolazioni di cellule staminali e cellule dei vasi sanguigni.

I risultati suggeriscono che l’infezione di tipi di cellule non neuronali può essere responsabile dell’anosmia nei pazienti COVID-19 e contribuire a informare gli sforzi per comprendere meglio la progressione della malattia.

“I nostri risultati indicano che il nuovo coronavirus cambia il senso dell’olfatto nei pazienti non infettando direttamente i neuroni, ma influenzando la funzione delle cellule di supporto”, ha detto l’autore senior dello studio Sandeep Robert Datta, professore associato di neurobiologia nell’Istituto Blavatnik a HMS.

Questo implica che nella maggior parte dei casi, è improbabile che l’infezione da SARS-CoV-2 danneggi permanentemente i circuiti neurali olfattivi e porti ad un’anosmia persistente, ha aggiunto Datta, una condizione che è associata ad una varietà di problemi di salute mentale e sociale, in particolare depressione e ansia.

“Penso che sia una buona notizia, perché una volta che l’infezione sparisce, i neuroni olfattivi non sembrano aver bisogno di essere sostituiti o ricostruiti da zero”, ha detto. “Ma abbiamo bisogno di più dati e di una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti per confermare questa conclusione.”

La maggioranza dei pazienti COVID-19 sperimenta un certo livello di anosmia, il più delle volte temporaneo. Le analisi delle cartelle cliniche elettroniche indicano che i pazienti COVID-19 hanno 27 volte più probabilità di avere una perdita dell’olfatto, ma solo da 2,2 a 2,6 volte più probabilità di avere febbre, tosse o difficoltà respiratorie, rispetto ai pazienti senza COVID-19.

Alcuni studi hanno suggerito che l’anosmia in COVID-19 differisce dall’anosmia causata da altre infezioni virali, compresi altri coronavirus.

Per esempio, i pazienti COVID-19 recuperano tipicamente il loro senso dell’olfatto nel corso di settimane, molto più velocemente dei mesi che possono essere necessari per recuperare l’anosmia causata da un sottoinsieme di infezioni virali note per danneggiare direttamente i neuroni sensoriali olfattivi. Inoltre, molti virus causano la perdita temporanea dell’olfatto innescando problemi respiratori superiori come il naso chiuso. Alcuni pazienti COVID-19, tuttavia, sperimentano l’anosmia senza alcuna ostruzione nasale.

Per individuare la vulnerabilità

Nello studio attuale, Datta e colleghi hanno cercato di capire meglio come l’olfatto è alterato nei pazienti COVID-19, individuando i tipi di cellule più vulnerabili all’infezione SARS-CoV-2.

Hanno iniziato analizzando i set di dati esistenti di sequenziamento di singole cellule che in totale hanno catalogato i geni espressi da centinaia di migliaia di singole cellule nelle cavità nasali superiori di esseri umani, topi e primati non umani.

Il team si è concentrato sul gene ACE2, ampiamente presente nelle cellule del tratto respiratorio umano, che codifica la principale proteina recettore che SARS-CoV-2 prende di mira per entrare nelle cellule umane. Hanno anche esaminato un altro gene, TMPRSS2, che codifica un enzima ritenuto importante per l’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula.

Le analisi hanno rivelato che sia ACE2 che TMPRSS2 sono espressi dalle cellule dell’epitelio olfattivo – un tessuto specializzato nel tetto della cavità nasale responsabile della rilevazione degli odori che ospita i neuroni sensoriali olfattivi e una varietà di cellule di supporto. Al contrario, questi neuroni hanno espresso geni associati alla capacità di altri coronavirus di entrare nelle cellule.

I ricercatori hanno scoperto che due tipi specifici di cellule nell’epitelio olfattivo esprimevano ACE2 a livelli simili a quelli osservati nelle cellule del tratto respiratorio inferiore, gli obiettivi più comuni della SARS-CoV-2, suggerendo una vulnerabilità all’infezione.

Queste includevano le cellule sustentacolari, che avvolgono i neuroni sensoriali e si pensa forniscano supporto strutturale e metabolico, e le cellule basali, che agiscono come cellule staminali che rigenerano l’epitelio olfattivo dopo un danno. La presenza di proteine codificate da entrambi i geni in queste cellule è stata confermata dall’immunostaining.

In ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le cellule staminali dell’epitelio olfattivo hanno espresso la proteina ACE2 a livelli più elevati dopo un danno indotto artificialmente, rispetto alle cellule staminali a riposo. Questo può suggerire un’ulteriore vulnerabilità alla SARS-CoV-2, ma rimane poco chiaro se o come questo sia importante per il decorso clinico dell’anosmia nei pazienti con COVID-19, hanno detto gli autori.

Datta e colleghi hanno anche analizzato l’espressione genica in quasi 50.000 singole cellule del bulbo olfattivo del topo, la struttura del proencefalo che riceve segnali dai neuroni sensoriali olfattivi ed è responsabile dell’elaborazione iniziale degli odori. Il gene e la proteina associata erano presenti solo nelle cellule dei vasi sanguigni, in particolare nei periciti, che sono coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna, nel mantenimento della barriera emato-encefalica e nelle risposte infiammatorie. Nessun tipo di cellula nel bulbo olfattivo ha espresso il gene TMPRSS2.

Indicatore di perdita di odore

Insieme, questi dati suggeriscono che l’anosmia legata a COVID-19 può derivare da una perdita temporanea di funzione delle cellule di supporto nell’epitelio olfattivo, che indirettamente causa cambiamenti ai neuroni sensoriali olfattivi, hanno detto gli autori.

“Non capiamo ancora bene quali siano questi cambiamenti”, ha detto Datta. “Le cellule sustentacolari sono state in gran parte ignorate, e sembra che dobbiamo prestare attenzione a loro, in modo simile a come abbiamo un crescente apprezzamento del ruolo critico che le cellule gliali svolgono nel cervello.”

I risultati offrono anche indizi intriganti sui problemi neurologici associati a COVID-19. Le osservazioni sono coerenti con le ipotesi che la SARS-CoV-2 non infetta direttamente i neuroni, ma può invece interferire con la funzione del cervello colpendo le cellule vascolari del sistema nervoso, hanno detto gli autori. Questo richiede ulteriori indagini per verificare, hanno aggiunto.

I risultati dello studio aiutano ora ad accelerare gli sforzi per comprendere meglio la perdita dell’olfatto nei pazienti con COVID-19, che potrebbe a sua volta portare a trattamenti per l’anosmia e lo sviluppo di una migliore diagnostica olfattiva per la malattia.

“L’anosmia sembra un fenomeno curioso, ma può essere devastante per la piccola frazione di persone in cui è persistente”, ha detto Datta. “Può avere gravi conseguenze psicologiche e potrebbe essere un grande problema di salute pubblica se abbiamo una popolazione in crescita con perdita permanente dell’olfatto”.

Il team spera anche che i dati possano aiutare ad aprire la strada a domande sulla progressione della malattia, come ad esempio se il naso agisce come un serbatoio per la SARS-CoV-2. Tali sforzi richiederanno studi in strutture che permettono esperimenti con coronavirus vivi e analisi di dati autoptici umani, hanno detto gli autori, che sono ancora difficili da trovare. Tuttavia, lo spirito collaborativo della ricerca scientifica dell’era pandemica invita all’ottimismo.

“Abbiamo iniziato questo lavoro perché il mio laboratorio aveva un paio di set di dati pronti da analizzare quando la pandemia ha colpito, e abbiamo pubblicato un preprint iniziale”, ha detto Datta. “Quello che è successo dopo è stato incredibile, i ricercatori di tutto il mondo si sono offerti di condividere e unire i loro dati con noi in una sorta di consorzio globale improvvisato. Questo è stato un vero successo collaborativo.”

Co-primi autori dello studio sono David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Altri autori sono Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.

Lo studio è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health (sovvenzioni RO11DC016222 e U19 NS112953) e la collaborazione Simons sul cervello globale. Ulteriori informazioni sul finanziamento possono essere trovate nel testo completo dell’articolo.

DOI: 10.1126/sciadv.abc1564

Immagine: Getty Images